會(huì)議主持人 九州大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)研究院內(nèi)科學(xué) 馬場(chǎng)英司先生(右)與橫濱市立大學(xué)消化系統(tǒng)疾病中心消化外科 國(guó)奇主稅先生(左)

「胃癌治療指南」第5版自2018年1月開始執(zhí)行已經(jīng)超過(guò)1年，在此期間學(xué)會(huì)進(jìn)一步收集了腹腔鏡手術(shù)和內(nèi)窺鏡切除手術(shù)的適應(yīng)癥，以及全身化療，術(shù)后輔助化療的科學(xué)證據(jù)。會(huì)上報(bào)告了從臨床試驗(yàn)的結(jié)果到日常診療的變化數(shù)據(jù)等多方面數(shù)據(jù)，同時(shí)也提出了諸多臨床上的問(wèn)題。

2019年2月日本胃癌醫(yī)學(xué)會(huì)總會(huì)在靜岡縣沼津市召開「Update on the Japanese Gastric Cancer Treatment Guidelines」，大會(huì)就各治療方法的新數(shù)據(jù)以及面臨的問(wèn)題進(jìn)行了研討，并決定于2021年發(fā)行第6版指南，期間追加的科學(xué)證據(jù)一律上網(wǎng)公開。

胃癌化學(xué)療法的四個(gè)相關(guān)話題

日本國(guó)立癌癥研究中心中央病院消化內(nèi)科的樸成和先生就化學(xué)療法進(jìn)行了說(shuō)明。主要包括以下4個(gè)方面以及數(shù)據(jù)公開的準(zhǔn)備工作。

國(guó)立癌癥研究中心中央病院消化內(nèi)科樸成和氏

(1)MSI-High針對(duì)胃癌使用派姆單抗

針對(duì)高頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定使用抗PD-1抗體帕姆單抗的全身化學(xué)療法。日本于2018年12月21日進(jìn)一步擴(kuò)大批準(zhǔn)了派姆單抗在一般化療失敗且MSI-High實(shí)體腫瘤治療上的適應(yīng)癥范圍。

這項(xiàng)名稱為KEYNOTE-158的臨床試驗(yàn)，是針對(duì)MSI-High的除結(jié)直腸癌以外的實(shí)體腫瘤，驗(yàn)證帕姆單抗有效性的二期試驗(yàn)之一。試驗(yàn)對(duì)象94人，胃癌14人(14%)，其中日本患者7人，胃癌患者2人。94人中有效35人(37%),13人胃癌患者中6人有效(46%)，整體無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)中位數(shù)5.4個(gè)月，12個(gè)月的PFS為34.4%。

此外，名稱為KEYNOTE-158的3期臨床試驗(yàn)納入了二線方案派姆單抗與紫杉醇的有效性對(duì)比，派姆單抗組，總生存期(OS)，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)表現(xiàn)良好，入組15人，派姆單抗組有效率45.7%，紫杉醇組16.7%。

樸成和先生表示，從這些數(shù)據(jù)看，今后針對(duì)MSI-High的晚期胃癌患者，二線以后的治療選擇，可以推薦派姆單抗。但是仍然有3個(gè)問(wèn)題需要解決：1、小規(guī)模的臨床試驗(yàn)是否準(zhǔn)確;2、現(xiàn)在日本使用的二線標(biāo)準(zhǔn)方案為紫杉醇+雷莫蘆單抗(每周1次)，還沒(méi)有3期臨床試驗(yàn)將其與派姆單抗進(jìn)行比較;3、針對(duì)個(gè)體病例，MSI的狀態(tài)應(yīng)該何時(shí)評(píng)測(cè)。還有，三線治療使用帕姆單抗和納武單抗時(shí)，哪個(gè)更優(yōu)越。

(2)關(guān)于搶救性治療藥物TAS-102

TAGS是一項(xiàng)驗(yàn)證TAS-102(FTD/TPI)有效性的3期臨床試驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)針對(duì)不可切除的胃癌三線以后使用TAS-102與安慰劑進(jìn)行臨床效果比較。試驗(yàn)主要評(píng)估總生存期(OS)，信任度0.69，TAX-102作為三線治療藥物的臨床意義有效(Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):1437-1448)。

學(xué)會(huì)推薦TAS-102作為三線之后的治療方案是有意義的。目前的三線可選方案中還有伊立替康和納武單抗，在三者間該如何選擇呢?學(xué)會(huì)建議根據(jù)生物標(biāo)志物的檢查結(jié)果選擇。

(3)關(guān)于StageⅡ的術(shù)后輔助化療方案S-1投藥時(shí)間

目前日本對(duì)Ⅱ、Ⅲ期胃癌術(shù)后的輔助化療方案有2個(gè)選項(xiàng)，S-1(替吉奧)和卡培他濱+奧沙利鉑(CapeOX)，兩方案同為A級(jí)證據(jù)。名為ACTS-GS的臨床試驗(yàn)，比較了術(shù)后單用S-1化療與術(shù)后單用CapeOX方案的臨床效果，S-1有明顯的生存期獲益。

按分期比較，在ACTS-GC試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，Ⅲa、Ⅲb期的風(fēng)險(xiǎn)比逐漸變大，充分考慮毒性和有效性后日本的第5版指南推薦Ⅱ期術(shù)后用S-1單藥化療，而Ⅲ期之后推薦聯(lián)用奧沙利鉑。

接下來(lái)針對(duì)Ⅱ期的單藥S-1化療，該如何考慮使用時(shí)間呢。在JCOG1104試驗(yàn)中曾試圖比較用藥1年和6個(gè)月，結(jié)果無(wú)法證明比較效果，這個(gè)實(shí)驗(yàn)就不了了之了。因此術(shù)后S-1的使用仍然保持原指南的推薦，服用1年。

(4)StageⅢ胃癌術(shù)后S-1+多西他賽的時(shí)候輔助化療

JACCRO GC-07事先對(duì)比了3期胃癌術(shù)后輔助化療使用S-1+多西他賽與單用S-1的療效。3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組65.9%，S-1單藥組49.5%。聯(lián)用更有意義(ASCO2018)。而且3a、3b、3c期聯(lián)合用藥都比單藥更優(yōu)越。總生存期(OS)的比較結(jié)果還沒(méi)有出來(lái)，需要時(shí)間等待。

治療指南編委的結(jié)論認(rèn)為，病理學(xué)上的2期胃癌術(shù)后推薦S-1單藥化療1年，但是不像3期推薦單藥方案，推薦3期可以使用S-1+多西他賽的方案。

但是針對(duì)病理學(xué)上的3期胃癌，還無(wú)法比較CapeX與S-1+多西他賽的優(yōu)劣，另外早期復(fù)發(fā)的二線治療方案也存在爭(zhēng)議。