偏頭痛新藥CGRP抑制劑在日本獲批上市

50%患者發(fā)作減半，10%患者完全不發(fā)作

偏頭痛是臨床上常見的頭痛類型之一，以反復(fù)發(fā)作性的頭痛為特點(diǎn)，發(fā)作間歇期正常。通常伴有各種自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。偏頭痛的具體病因尚未明確，被認(rèn)為是環(huán)境因素和遺傳因素等綜合作用所致。近年來，科學(xué)家對(duì)偏頭痛的機(jī)制有了進(jìn)一步了解，但對(duì)具體信號(hào)通路和生物標(biāo)記物的認(rèn)識(shí)尚不充分。降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)通路是第一個(gè)被研究的藥物靶點(diǎn)。CGRP及其受體在與偏頭痛病理生理學(xué)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域表達(dá)。到目前為止研究表明阻斷CGRP通路對(duì)于治療偏頭痛是有效的。它與現(xiàn)有的曲坦類(血清素1B/1D激動(dòng)劑)和阿片類藥物的作用機(jī)制明顯不同。

禮來制藥生產(chǎn)的新一代的偏頭痛治療藥物——CGRP抑制劑Galcanezumab(商品名：Emgality)于2021年4月26日在日本上市。Galcanezumab是一種人源化單克隆抗體，靶向于降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，該受體在偏頭痛的發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。CGRP是一種神經(jīng)肽，已被證明在偏頭痛發(fā)作時(shí)釋放，被認(rèn)為是偏頭痛發(fā)作的誘因。目前，CGRP受體已成為偏頭痛藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。日本的最近研究顯示，約有50%的偏頭痛患者在使用Galcanezumab后，偏頭痛的發(fā)作次數(shù)減半，甚至有部分“超級(jí)響應(yīng)者”在使用后偏頭痛不再發(fā)作。新藥的上市，給那些對(duì)現(xiàn)有藥物無效的偏頭痛患者帶來了一個(gè)有用的選擇。

優(yōu)點(diǎn)：靶點(diǎn)特異性高，效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)

“三叉神經(jīng)血管學(xué)說”是目前被廣泛認(rèn)同的偏頭痛發(fā)病機(jī)制。來自三叉神經(jīng)節(jié)的無髓神經(jīng)纖維從大腦底部的主動(dòng)脈分布到大腦皮層表面的軟腦膜動(dòng)脈和硬腦膜血管，其作用是將顱骨內(nèi)的痛覺傳遞到中央。三叉神經(jīng)受氣候(低氣壓、濕度)、光線等視覺刺激，以及精神壓力等環(huán)境因素刺激，釋放出降鈣素基因相關(guān)肽( Calcitonin gene related peptide，簡(jiǎn)稱CGRP)等神經(jīng)肽。

CGRP存在于三叉神經(jīng)節(jié)和硬腦膜上的三叉神經(jīng)末梢，過度表達(dá)時(shí)通過血管舒張和神經(jīng)源性炎癥引起三叉神經(jīng)周圍的神經(jīng)源性炎癥，疼痛信號(hào)傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大腦皮層感知疼痛。偏頭痛的發(fā)作時(shí)間可持續(xù)4~72小時(shí)，伴隨惡心、嘔吐、光過敏、聲音過敏等癥狀，目前日本的偏頭痛發(fā)病率為8.4%。

現(xiàn)有偏頭痛治療藥物中，曲坦類藥物用于偏頭痛的急性期治療，以減輕或消除偏頭痛的頭痛癥狀;預(yù)防治療時(shí)，會(huì)使用β受體阻斷劑—心得安、抗癲癇藥物—丙戊酸、鈣拮抗劑—洛美利嗪等藥物。

在此背景下，以CGRP為靶點(diǎn)的小分子藥物和抗體藥物在各國(guó)的開發(fā)力度不斷加大，已有4個(gè)CGRP相關(guān)制劑在海外獲批。這類藥物的實(shí)用普及，有望減少偏頭痛發(fā)作的頻率和重癥程度，減少對(duì)日常生活的影響。

CGRP類藥物的最大特征就是靶點(diǎn)的特異性高、效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。1次注射有效性可維持1個(gè)月，甚至有可維持3個(gè)月的藥物已經(jīng)在海外上市。此外，與現(xiàn)有藥物不同的是，由于這類藥物多為大分子化合物，一般情況下難以通過血腦屏障，所以不容易產(chǎn)生類似瞌睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。

半數(shù)患者反應(yīng)率達(dá)49.8%，約10%的患者不發(fā)作

2021年4月，日本首個(gè)CGRP關(guān)聯(lián)藥物—Galcanezumab(商品名：Emgality)獲得批準(zhǔn)上市，用于治療對(duì)現(xiàn)有藥物治療無效的偏頭痛患者。Galcanezumab每月經(jīng)皮下注射1次，效果可持續(xù)3個(gè)月。

在一項(xiàng)國(guó)際聯(lián)合的III期研究CGAW/CONQUER中(對(duì)象為已使用2-4種現(xiàn)有藥物且治療效果不佳的偏頭痛患者)，Galcanezumab組在3個(gè)月中的月平均減少發(fā)病天數(shù)達(dá)到4.1天，與安慰劑組(月平均減少發(fā)病天數(shù)1.0天)相比有著明顯差異。Galcanezumab使用1個(gè)月后，發(fā)病天數(shù)減少了4.0天，效果持續(xù)了3個(gè)月，與安慰劑組相比也有明顯差異。進(jìn)一步的亞群分析發(fā)現(xiàn)，反復(fù)性偏頭痛患者和慢性偏頭痛患者均確認(rèn)有效。

在日本一項(xiàng)已反復(fù)性偏頭痛患者為對(duì)象的II期試驗(yàn)CGAN中，Galcanezumab組在6個(gè)月中的月平均減少發(fā)病天數(shù)為3.6天，效果持續(xù)了6個(gè)月。值得注意的是，Galcanezumab組的反應(yīng)率(月發(fā)作天數(shù)的患者百分比較基線減少 50% 以上)達(dá)到了49.8%(安慰劑組20.3%、圖1)。

圖1.頭痛減少的患者比例

值得注意的是，Galcanezumab組半數(shù)患者的月發(fā)病次數(shù)減少一半，四分之一的患者病情抑制率達(dá)75%，甚至有9%的患者抑制率達(dá)到了100%，完全不發(fā)作。

與安慰劑組相比，Galcanezumab組在勞動(dòng)生產(chǎn)率、日常生活影響?失能程度等方面均有明顯改善(圖2)。

圖2.對(duì)日常生活和失能程度等改善的影響

日本正在開發(fā)的4種類型CGRP類藥物(含口服藥)

目前日本國(guó)內(nèi)共有4種類型的CGRP藥物正在研究開發(fā)，其中抗體制劑(注射)共3種，處Galcanezumab外，還包括抗CGRP抗體Fremanezumab(大冢制藥、上市申請(qǐng)中)、抗CGRP受體抗體Erenumab(安進(jìn)制藥、上市申請(qǐng)中)。

此外，小分子的口服CGRP受體拮抗劑atogepant(艾伯維)的III期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。每3月經(jīng)靜脈注射的抗CGRP抗體epinezumab(靈北制藥)也計(jì)劃在不久的將來在日本開展臨床試驗(yàn)(見下表)。Galcanezumab、Fremanezumab、Erenumab、epinezumab在國(guó)外已經(jīng)陸續(xù)上市。

表.日本國(guó)內(nèi)開發(fā)中?計(jì)劃開發(fā)的CGRP類藥物