mRNA腫瘤疫苗 + 阿替利珠單抗(Atezolizumab)用于晚期實(shí)體癌

RO7198457一種基于信使RNA(mRNA)的新抗原特異性疫苗，有望通過增加新抗原特異性T細(xì)胞來增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的抗腫瘤作用。

英國皇家馬斯登醫(yī)院的Juanita Lopez在美國癌癥研究協(xié)會(huì)(AACRVirtual Annual Meetings Ⅱ，6月22~24日，線上)上報(bào)道了RO7198457在局部晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果

每位患者都擁有自己的腫瘤特異性新抗原

RO7198457是根據(jù)每位患者量身定制的“個(gè)性化癌癥疫苗”。需要對(duì)患者的血液樣品和腫瘤組織進(jìn)行序列分析，并鑒定多達(dá)20種腫瘤特異性新抗原，然后合成相應(yīng)的mRNA以制備脂質(zhì)體制劑并靜脈回輸?shù)饺梭w。疫苗會(huì)刺激先天的免疫系統(tǒng)，并通過抗原呈遞細(xì)胞(DC細(xì)胞)激活靶向新抗原的抗腫瘤免疫力。

此次研究，我們針對(duì)符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者：

(1)18歲或以上;

(2)晚期或復(fù)發(fā)性實(shí)體癌;

(3)預(yù)期壽命超過12周，

(4)全身狀況(ECOG PS評(píng)分)為1以下。

該測(cè)試以21天為1個(gè)周期。RO7198457給藥：前面2個(gè)周期每周一次;第3個(gè)周期每2周一次。只要沒有病情沒有進(jìn)展，在第7和第13個(gè)周期，以及每8個(gè)周一次。阿替利珠單抗(Atezolizumab)每3周一次。

【主要終點(diǎn)】：藥物的安全性和耐受性

【次要終點(diǎn)】： 最大耐受劑量，II期試驗(yàn)的推薦劑量，藥代動(dòng)力學(xué)，抗腫瘤活性。

這項(xiàng)研究分為劑量遞增隊(duì)列(30名受試者)和劑量擴(kuò)展隊(duì)列(114名受試者)。劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，曾經(jīng)接受過ICI治療42例，未曾接受過ICI治療72例。

從劑量遞增隊(duì)列和劑量擴(kuò)展隊(duì)列(有/無ICI)的患者背景來看

《中位年齡》：57.5歲，61.5歲/57.5歲;

《ECOG PS 0分》：50.0%，45.2%/ 52.8%;

《轉(zhuǎn)移性病變?nèi)碇委煹闹形恢委熓贰罚?線，3線/ 2線;

《ICI治療史》：43.3%，100%/ 0%;

《PD-L1表達(dá)腫瘤浸潤免疫細(xì)胞(IC)或腫瘤細(xì)胞(TC)》

<5%的是80.0%，50.0%/ 75.0%，

≥5%或更高的是16.7%，28.6%/ 13.9%。

在劑量遞增隊(duì)列中，大腸癌占30%，黑色素瘤占16.7%，直腸癌和腎細(xì)胞癌各占10%。

在劑量擴(kuò)展列隊(duì)中

接受過ICI治療的，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為71.4%，黑色素瘤率為19.0%;未經(jīng)ICI治療的非小細(xì)胞肺癌為13.9%，黑色素瘤和腎細(xì)胞癌各為12.5%，三陰性乳腺癌占33.3%，尿路癌占13.9%。

疫苗有效率： 22%的腎細(xì)胞癌，39%的黑素瘤

從這兩個(gè)隊(duì)列的總共144例受試者的RO7198457劑量來看，15μg為27例，25μg為95例，38μg為11例，50μg為9例;RO7198457按劑量劃分的中位治療期分別為65天， 57天， 64天， 36天;阿替利珠單抗的中位治療時(shí)間分別為104天，64天，106天，22天。開始治療后的6周內(nèi)，分別有2例，19例，1例和2例患者因疾病進(jìn)展而中斷治療。

不良反應(yīng)中，常見發(fā)燒和畏寒。但總體上都是一過性的，而重癥。在個(gè)劑量級(jí)別中均未觀察到毒性限制劑量。

當(dāng)通過ELISPOT方法和MHC多聚體方法評(píng)估疫苗接種后的新抗原反應(yīng)時(shí)，進(jìn)行評(píng)估的63例病例中，有46例(73%)發(fā)現(xiàn)了新抗原特異性反應(yīng)，中位值為2.6(范圍1-9)。 有14例均與CD4和CD8陽性T細(xì)胞發(fā)生了反應(yīng)。

未接受過ICI治療的劑量擴(kuò)展隊(duì)列的患者中， 聯(lián)用RO7198457(25μg )和阿替利珠單抗的客觀緩解率(ORR)，在尿路癌中為10%，在腎細(xì)胞癌中為22%，在黑色素瘤中為30%，在三陰性乳腺癌中為4%，在非小細(xì)胞肺癌中為10%。

圖表：未接受過ICI治療患者的緩解率狀況(根據(jù)AACR 2020發(fā)布的數(shù)據(jù)創(chuàng)建)

根據(jù)以上研究數(shù)據(jù)，Lopez說：“一般來說，RO7198457聯(lián)用阿替利珠單抗的組合耐受性良好，尚無最大耐受劑量，也未觀察到毒性劑量限制” ，“這種組合在大多數(shù)患者中可激活炎性細(xì)胞因子的釋放和外周T細(xì)胞反應(yīng)。”

目前，作為RO7198457的II期臨床試驗(yàn)，研究者們正在驗(yàn)證與pembrolizumab(派姆單抗)聯(lián)合用于一線治療黑色素瘤患者和聯(lián)用atezolizumab(阿替利珠單抗)作為NSCLC患者術(shù)后輔助治療的可行性。