令人興奮的Neoantigen(新生抗原)細(xì)胞療法

日本就醫(yī)網(wǎng)介紹，2014年《科學(xué)》雜志報(bào)道過一個(gè)堪稱奇跡的“抗癌故事”：利用體外培養(yǎng)擴(kuò)增的、能特異性識(shí)別癌細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，成功治療了一例晚期的極度惡性膽管癌患者。

這是一位43歲的晚期膽管癌患者，已經(jīng)接受過多種化療方案的治療，均告失敗。不幸中的萬(wàn)幸，患者參與了一項(xiàng)美國(guó)國(guó)家癌癥中心主持的免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。醫(yī)生首先切除了患者身上的一個(gè)肺轉(zhuǎn)移灶，從這個(gè)肺轉(zhuǎn)移灶里分離得到了足量的淋巴細(xì)胞。隨后，主管醫(yī)生拿一定數(shù)量的組織切片，去做了全外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)該患者一共有26個(gè)有意義的基因突變，這些基因突變不少都會(huì)合成異常的蛋白質(zhì)，而這些異常的蛋白質(zhì)，就有可能會(huì)引起人體免疫系統(tǒng)的注意。

美國(guó)國(guó)家癌癥中心的科學(xué)家，接下來的做了一件非常具有開創(chuàng)性的事情：他們將所有基因突變導(dǎo)致的異常的蛋白質(zhì)片段，用人工的手段合成出來，然后將患者腫瘤組織中分離出來的淋巴細(xì)胞，與攜帶有這些異常蛋白質(zhì)片段的細(xì)胞共培養(yǎng)，看看到底哪些淋巴細(xì)胞能特異性地識(shí)別這些異常的蛋白質(zhì)片段——經(jīng)過復(fù)雜而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臏y(cè)試，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這位病友腫瘤組織中分離出來的一部分CD4陽(yáng)性T細(xì)胞，的確能識(shí)別其中一個(gè)異常的蛋白質(zhì)——ERBB2IP。

這下子，所有科學(xué)家都很興奮，感覺像找到了寶貝一樣。他們將這群能識(shí)別ERBB2IP基因突變所產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)的T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增、激活，重新回輸給了奄奄一息的患者。第一次回輸?shù)募?xì)胞里，具有特異性識(shí)別能力的細(xì)胞大約占25%，細(xì)胞回輸后，病人的腫瘤開始縮小了，并且穩(wěn)定了大約1年半的時(shí)間。

腫瘤再次進(jìn)展以后，主管醫(yī)生提高了回輸細(xì)胞的純度：第二次回輸?shù)募?xì)胞中，95%的細(xì)胞都是具有特異性能力的細(xì)胞。奇跡再次出現(xiàn)：病人身體里全身各處的病灶，再次出現(xiàn)明顯的縮小，一段時(shí)間后，最終達(dá)到了完全緩解，腫瘤完全消失。

膽管癌是一種極端難治的病，這個(gè)病人在化療等常規(guī)治療失敗后，靠淋巴細(xì)胞回輸，就獲得了完全緩解，療效維持了數(shù)年，堪稱奇跡!

普遍存在于腫瘤里的Neoantigen(新生抗原)

癌細(xì)胞在發(fā)生發(fā)展過程中，會(huì)產(chǎn)生很多基因突變，部分基因突變也會(huì)產(chǎn)生正常組織、正常細(xì)胞所沒有的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)，很有可能也會(huì)激活免疫系統(tǒng)，并引來免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊。這些能激活免疫系統(tǒng)(能被免疫細(xì)胞所識(shí)別)的、由癌細(xì)胞基因突變所產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)(異常抗原)，就是Neoantigen(新生抗原)。

2015年12月，同一研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》上發(fā)表重磅文章，他們利用類似的方式，檢測(cè)了10個(gè)消化道腫瘤患者的組織，發(fā)現(xiàn)其中9個(gè)病友，都能找到1-3個(gè)以上的、能被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別的基因突變導(dǎo)致的異常蛋白質(zhì)。該研究團(tuán)隊(duì)甚至在一個(gè)腸癌的患者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)著名的KRAS突變也可以成為為Neoantigen(KRAS突變是史上最惡性、最難對(duì)付的致癌突變)。因此，學(xué)術(shù)界估計(jì)，絕大多數(shù)病友的腫瘤，應(yīng)該都能找到或多或少的Neoantigen。一般而言，患者腫瘤組織中基因突變的總數(shù)越多(也就是TMB越高)，那么他所攜帶的Neoantigen也越多。

個(gè)性化的Neoantigen(新生抗原)疫苗為腫瘤患者帶來新的希望

如果能找到Neoantigen，又有什么用呢?2017年7月13日，Nature雜志同一天發(fā)布了兩項(xiàng)基于Neoantigen的腫瘤疫苗治療惡性黑色素瘤的成功案例。德國(guó)的Carmen Loquai教授和Özlem türeci教授，利用Neoantigen所對(duì)應(yīng)的RNA做疫苗，一共治療了13例病人。在接種了疫苗后，所有患者體內(nèi)都產(chǎn)生了針對(duì)neoantigen的免疫反應(yīng)。8位局部晚期接受了手術(shù)治療的病友，其無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，疫苗的注射相當(dāng)于大幅度推遲乃至預(yù)防了腫瘤的復(fù)發(fā);另外5位患者為晚期惡性黑色素瘤患者，其中的2位在單獨(dú)接受疫苗注射后，出現(xiàn)了腫瘤明顯縮小，達(dá)到了客觀有效;另外一位病友接受了疫苗聯(lián)合PD-1抗體治療，腫瘤完全緩解。

同一天，哈佛大學(xué)的Catherine J. Wu教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，利用Neoantigen所對(duì)應(yīng)的抗原肽做疫苗，也成功報(bào)道了治療惡性黑色素瘤的案例。他們?nèi)虢M了20位局部晚期或者晚期的惡性黑色素瘤患者，在這20位患者中一共找到了97個(gè)Neoantigen，制備成了個(gè)性化腫瘤疫苗，應(yīng)用給相對(duì)應(yīng)的患者。最后一共有6名患者，最終真正接受了治療(其他病友拒絕冒險(xiǎn)或者由更常規(guī)的治療還可以試一試，沒有同意參與這個(gè)全新的治療試驗(yàn)組)，4名患者在接受疫苗注射25個(gè)月后未出現(xiàn)復(fù)發(fā);另外2名出現(xiàn)復(fù)發(fā)的病友，隨后接受了PD-1抗體治療，均實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全緩解，并且在他們的身體里檢測(cè)到了針對(duì)Neoantigen的特異性免疫細(xì)胞。