2022年，美國監(jiān)管局共批準(zhǔn)了約40個(gè)與腫瘤相關(guān)的適應(yīng)癥，同時(shí)撤回了7個(gè)適應(yīng)癥。

獲批的藥物大部分是現(xiàn)有療法的延伸，但仍有11個(gè)新藥上市。對(duì)比歷年，新藥獲批數(shù)量有所下降，比2021年減少了17項(xiàng)。

撤回的7個(gè)“加速批準(zhǔn)”的腫瘤適應(yīng)癥，與2021年持平。至此，“加速批準(zhǔn)”的抗腫瘤藥共計(jì)22個(gè)，已撤回三分之二。

美國FDA于1992年設(shè)立了加速批準(zhǔn)(accelerated approvals，AA)程序，允許一個(gè)新藥根據(jù)替代終點(diǎn)“附條件”批準(zhǔn)上市，以滿足一些重要疾病的臨床治療需求。但是，新藥上市后需在確證性臨床試驗(yàn)中證明可以改善患者的生存獲益，才能轉(zhuǎn)為完成批準(zhǔn)(full approval)，否則就有“撤回”上市資格的可能。

這可能說明：越來越多的藥物正在加速獲批，這意味著許多已經(jīng)上市的藥物其實(shí)是缺乏長期數(shù)據(jù)來支持其安全性和有效性的。我們有必要了解加速獲批藥物的不確定性。也就是說，某些通過“加速批準(zhǔn)”的藥物并不是那么有效。

新藥獲批

2022年獲批的11個(gè)抗癌藥物中，有5個(gè)是通過“加速審批”的，其余6個(gè)是通過正常審批流程獲批的。

2022年批準(zhǔn)的藥物中最突出的是CAR-T細(xì)胞療法ciltacabtagene autoleucel(商品名Carvykti),被批準(zhǔn)用于難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的多線治療。Carvykti是一種靶向B細(xì)胞成熟抗原的細(xì)胞療法，該抗原是多發(fā)性骨髓瘤的新靶點(diǎn)。這是該藥物類別中的第六種藥物。

FDA還批準(zhǔn)了幾種免疫檢查點(diǎn)抑制劑。包括nivolumab(納武利尤單抗)聯(lián)用relatlimab(瑞拉利單抗)，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的opdualag，以及用于肝細(xì)胞癌的tremelimumab。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，這些治療均通過標(biāo)準(zhǔn)流程獲批，使免疫檢查點(diǎn)抑制劑的總數(shù)達(dá)到了9個(gè)。

FDA于2017年就批準(zhǔn)了首個(gè)CAR-T療法，2011年批準(zhǔn)了首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

間隔這么多年，可以說此次的獲批是非常令人矚目的進(jìn)步。

現(xiàn)有靶向T細(xì)胞的新藥中，tebentafusp(Kimmtrak，Immunocore)是靶向gp100的一種新型雙特異性蛋白。經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(實(shí)體瘤)。該藥物既然能夠讓免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞，還能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。該藥物的總體生存時(shí)間數(shù)據(jù)否定了其僅對(duì)部分血液腫瘤有效的定論。

適用于濾泡性淋巴瘤的新藥是2022年獲批新藥中另一個(gè)關(guān)注點(diǎn)。FDA于2022年12月“加速獲批”了mosunetuzumab(Lunsumio、Genentech)用于治療兩線或多線治療后的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。

濾泡性淋巴瘤是相對(duì)常見的淋巴瘤種類，很容易復(fù)發(fā)，尤其是在初始治療后，每次復(fù)發(fā)都變得更加難以治療。而今后，一旦確診濾泡性淋巴瘤，即可馬上使用該藥物進(jìn)行治療。其他的治療方法，如細(xì)胞療法，需要采集患者的細(xì)胞并進(jìn)行基因重組。細(xì)胞的制備需要一個(gè)多月的時(shí)間。不但會(huì)延遲治療，治療還必須在醫(yī)院進(jìn)行。而mosunetuzumab提供了一種無需化療的選擇，可以在門診接受治療，使患者可以靈活地在家里附近接受治療。

2022年獲批的另外5種新藥

1. adagrasib (Krazati, Mirati Therapeutics)：晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌

2. mirvetuximab soravtansine (Elahre, ImmunoGen)：鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌

3. futibatinib (Lytgobi, Taiho Oncology)：不可切除/局部晚期/轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌

4. olutasidenib (Rezlidhia, Forma Therapeutics)：復(fù)發(fā)或難治性急性髓性白血病

5. lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan(Pluvicto)：轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌

藥物回撤

2022年FDA完成了7次撤回，涉及6種藥物和療法。

2022年11月，葛蘭素史克宣布撤回加速審批的belantamab mafodotin-blmf(Blenrep)。源于一項(xiàng)大型驗(yàn)證性試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期，主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期的結(jié)果不佳。(因時(shí)間差的問題，這一撤銷并不在FDA的2022年加速批準(zhǔn)癌癥藥物的撤銷名單上。)

其中三種藥物的撤回和停售已發(fā)布在FDA網(wǎng)站上。

這三種藥物是：

1.umbralisib(Ukoniq)：針對(duì)兩種淋巴瘤的兩個(gè)批準(zhǔn)

2.panobinostat(Farydak)：多發(fā)性骨髓瘤藥物

3.vincristine sulfate liposomal(Marqibo)：白血病藥物

三款已上市藥物的適應(yīng)癥撤回：

1.atezolizumab (Tecentriq)：治療膀胱癌的適應(yīng)癥

2.pembrolizumab(Keytruda)：治療胃癌的適應(yīng)癥

3.idelalisib(Zydelig)：治療特定淋巴瘤的適應(yīng)癥

其中一些撤回是源于確認(rèn)藥效的試驗(yàn)以失敗告終。在其他情況下，新的治療方案在加速批準(zhǔn)后出現(xiàn)，使得難以招募患者進(jìn)行驗(yàn)證性試驗(yàn)。

美國邁阿密大學(xué)教授Mikkael Sekeres評(píng)論道：腫瘤領(lǐng)域的藥物獲批和撤回趨勢(shì)迫使FDA需要在癌癥治療的快速發(fā)展與評(píng)估這些藥物的安全性和有效性之間取得平衡。

FDA和制藥公司應(yīng)該盡快從驗(yàn)證性試驗(yàn)中獲得結(jié)果，以減少患者花在可能無效藥物上的時(shí)間。

盡管早期結(jié)果表明有縮小腫瘤等益處，但這并不意味著病人會(huì)活得更長或生活得更好。歸根結(jié)底，如果不能讓他們活得更長更好，那就是在傷害他們。

不過值得欣慰的是，40年基礎(chǔ)科學(xué)研究的成果已經(jīng)顯現(xiàn)，更好地了解癌癥逃避免疫系統(tǒng)的能力正在加速了癌癥治療新藥的成功。制藥公司專注于能夠識(shí)別異常細(xì)胞并啟動(dòng)免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)滅殺的免疫療法，在藥物開發(fā)方面取得了重大突破。