調(diào)查背景

基于臨床試驗的結(jié)果，世界多國開始使用抗PD-1抗體藥物Pembrolizumab（我國民間所謂K藥）治療惡性腫瘤。自2018年12月，該藥作為MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）實體腫瘤患者的抗癌神器在日本獲批。獲批基于臨床試驗的證據(jù)，而臨床數(shù)據(jù)與實際的使用情況是否一致，還需要長期驗證。2022年10月，日本癌癥治療學(xué)會召開的年度會議上，由日本愛知縣癌癥中心的專家領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊公布了真實世界的治療成績。

英文名：Pembrolizumab

中文名：帕博利珠單抗/派姆單抗

商品名：可瑞達(dá)KEYTRUDA

外號：K藥

在DNA復(fù)制時，錯配修復(fù)（MMR）蛋白復(fù)合體的功能發(fā)生錯誤（這種情況叫做dMMR）導(dǎo)致DNA鹽基序列故障無法被修復(fù)，從而發(fā)生鹽基序列回轉(zhuǎn)次數(shù)異常，即高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)，簡稱MSI-H。通俗地說就是，細(xì)胞內(nèi)大量的基因發(fā)生變異，沒有得到修復(fù)，發(fā)生MSI-H，日積月累后就會誘發(fā)細(xì)胞癌變，發(fā)生癌癥。

Pembrolizumab用于MSI-H實體腫瘤的適應(yīng)癥證據(jù)來自國際協(xié)同的Ⅱ期臨床試驗KEYNOTE-158（對象為除結(jié)直腸癌以外的所有實體惡性腫瘤），和KEYNOTE-164（包括結(jié)直腸癌）的結(jié)果。而上述兩項國際協(xié)同試驗所包括的日本人患者分別為7例和6例，因此專家認(rèn)為有必要再納入更多的日本人患者以進(jìn)一步驗證該藥物的安全性和有效性。

調(diào)查對象

截止報告時，日本國內(nèi)符合此適應(yīng)癥治療登記的患者有412例，涵蓋33個癌種，滿足安全性評估條件的患者有396例（不包括結(jié)直腸癌），日本對這些患者追蹤隨訪了12個月。

這些患者平均年齡63歲，女性占71.7%。

ECOG-PS：0分者206例，1分者133例，2分者33例，3分以上者24例。

主要原發(fā)腫瘤：子宮內(nèi)膜癌40.2%，胃癌5.1%，膽道癌7.2%，胰腺癌7.2%。

用標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測試劑盒和PCR判斷MSI-H者占90.4%。

調(diào)查結(jié)果：整體有效率50.3%，子宮內(nèi)膜癌和膽道癌獲益最大

【客觀緩解率ORR】

治療后，部分緩解136例，完全緩解53例，整體治療有效率50.3%。比KEYNOTE-158試驗整體有效率的30.8%更好。

但是日本專家們也坦言，從癌種考慮，這次研究中子宮內(nèi)膜癌患者比例大，且KEYNOTE-158試驗的第三方客觀評估與真實世界的主治醫(yī)師評估也是有差異的，以及本次研究只隨訪了12個月，觀察時間較短。

【無進(jìn)展生存期PFS】

給藥后6個月時PFS率56.0%，12個月時PFS率42.1%。

按主要癌種區(qū)分，子宮內(nèi)膜癌的2個時間點PFS率分別為63.7%和53.8%，胃癌40.5%和29.5%，膽道癌60.6%和30.2%，胰腺癌48.1%和37.0%。可見，該藥對MSI-H的子宮內(nèi)膜癌和膽道癌更有效。

【總生存期OS】

6個月時生存率79.6%，12個月時的75.1%。

按癌種區(qū)分，子宮內(nèi)膜癌的2個時間點OS率分別為85.4%和81.9%，胃癌72.9%和69.4%，膽道癌77.7%和77.7%，胰腺癌70.2%和63.2%。OS與PFS兩項同樣顯示子宮內(nèi)膜癌和膽道癌獲益更大。

【不良反應(yīng)】

共有128例發(fā)生了免疫相關(guān)不良反應(yīng)，占32.3%。不良反應(yīng)主要包括甲狀腺功能障礙、肝功能障礙、嚴(yán)重的皮膚毒性、間質(zhì)性肺炎等，未發(fā)現(xiàn)該藥物未曾報道過的新不良反應(yīng)。其中有1例食管癌患者因不良反應(yīng)死亡。

借此，日本用真實世界的數(shù)據(jù)再次驗證了Pembrolizumab用于MSI-H實體腫瘤治療安全有效。