BRCA 1和BRCA 2是腫瘤抑制基因，通常情況下在人體DNA發(fā)生損傷時(shí)能進(jìn)行修復(fù)，抑制腫瘤發(fā)生。然而一旦BRCA基因發(fā)生突變，它們抑制腫瘤發(fā)生的能力就會(huì)消失，進(jìn)而變相地“縱容”腫瘤的發(fā)生。婦科腫瘤方面，BRCA1和BRCA2基因突變會(huì)增加遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征(HBOC)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于攜帶BRCA1/2致病性突變的女性患者，通常建議進(jìn)行降風(fēng)險(xiǎn)的輸卵管卵巢切除術(shù)（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO），以此作為一級(jí)預(yù)防措施。

日本新瀉大學(xué)榎本隆之教授、關(guān)根正幸副教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，調(diào)查了日本女性中BRCA1/2致病性突變攜帶者的卵巢癌發(fā)病年齡。通過分析調(diào)查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)BRCA2致病性突變攜帶者的卵巢癌的發(fā)病年齡明顯偏高，且未發(fā)現(xiàn)40歲以下發(fā)病案例。目前，該研究成果已發(fā)表于J Gynecol Oncol（2022; 33 :e46）。

平均發(fā)病年齡：BRCA1陽性51.3歲、BRCA2陽性58.3歲

在此之前，日本暫時(shí)還沒有BRCA1/2致病性突變攜帶者卵巢癌發(fā)病年齡的相關(guān)研究報(bào)告。而歐美的數(shù)據(jù)，通常來自于RRSO推薦年齡檢測(cè)的遺傳咨詢（genetic conuseling）。對(duì)于卵巢癌高危人群，美國NCCN指南推薦在35~40歲間進(jìn)行RRSO手術(shù)，鑒于BRCA2致病性突變攜帶者卵巢癌的發(fā)病年齡呈現(xiàn)偏高的趨勢(shì)，該類患者的RRSO手術(shù)可延至40~45歲。

而在絕經(jīng)前過早的切除兩側(cè)卵巢，患者不僅會(huì)喪失生育能力，而且還會(huì)因激素水平下降增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，如果能夠通過BRCA1/2致病性突變來推測(cè)BRCA相關(guān)卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，就可以單獨(dú)確定RRSO術(shù)的大致年齡范圍，從而進(jìn)一步推測(cè)出日本女性接受RRSO手術(shù)的最佳年齡段。

分析的對(duì)象是在日本遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征診療機(jī)構(gòu)(JOHBOC)數(shù)據(jù)庫中接受過BRCA基因檢測(cè)的3,517名患者（截止至2019年8月）。其中確診的卵巢癌患者468人，BRCA1致病性突變攜帶者185人，BRCA2致病性突變攜帶者42人，無BRCA致病性突變241人。

下圖有關(guān)卵巢癌確診時(shí)的年齡峰值，BRCA1突變者為40歲后半段（45~49歲），BRCA2突變者為50歲后半段（55~59歲）。

圖１. 日本人BRCA致病性突變攜帶者卵巢癌的發(fā)病年齡分布

根據(jù)有無BRCA致病性突變以及突變類型來看確診時(shí)的平均年齡，BRCA1/2陰性組（無突變）的平均年齡53.8歲；BRCA1突變組確診時(shí)的平均年齡為51.3歲，顯著低于無突變組（P＝0.039）；BRCA2突變組的確診時(shí)的平均年齡為58.3歲，顯著高于無突變組（P＝0.034）。此外，BRCA2突變組中未發(fā)現(xiàn)40歲以下卵巢癌發(fā)病案例，大約83.4%的患者在50歲以后發(fā)病（42例中的35例）。

BRCA致病性突變類型與發(fā)病年齡無差異

根據(jù)BRCA致病性突變類型來看卵巢癌確診時(shí)的平均年齡，BRCA1L63X突變者為50.1歲，BRCA1 Q934X突變者為52.8歲；BRCA2 R2318X突變者為55.1歲，BRCA2 STOP1861突變者為61.1歲（下圖2）。雖然卵巢癌的發(fā)病年齡與BRCA致病性突變的類型未發(fā)現(xiàn)顯著差異，但L63X及R2318X突變者相較BRCA 1/2其他類型突變者，發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。

圖2. BRCA致病性突變各類型的卵巢癌發(fā)病年齡

卵巢癌預(yù)防效果：92%的BRCA 1陽性者在40歲之前接受卵巢切除

為進(jìn)一步研究實(shí)施降風(fēng)險(xiǎn)的輸卵管卵巢切除術(shù)（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）的最佳年齡，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)卵巢癌診斷年齡的分部推算出RRSO的卵巢癌預(yù)防效果。結(jié)果顯示，BRCA1致病性突變攜帶者中有97%的患者在35歲之前接受RRSO手術(shù)，92%的患者在40歲之前接受RRSO手術(shù)。而BRCA1致病性突變攜帶者中不滿40歲確診卵巢癌的患者共14例，其中不滿30歲的2例，30~34歲的3例。對(duì)此，關(guān)根副教授表示應(yīng)重視卵巢癌發(fā)病年輕化這一狀況。

基于以上研究結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為該項(xiàng)研究首先明確地揭示了日本BRCA1/2致病性突變導(dǎo)致的卵巢癌的發(fā)病年齡范圍。其中BRCA2致病性突變者40歲以下未發(fā)現(xiàn)卵巢癌發(fā)病這一點(diǎn)極為重要，考慮將BRCA2致病性突變攜帶者實(shí)施RRSO手術(shù)的時(shí)間推遲至40歲，也具有合乎科學(xué)的妥當(dāng)性。另一方面，根據(jù)JOHBOC乳腺癌研究小組的數(shù)據(jù)，BRCA2致病性突變攜帶者中34.2%的患者在40歲之前確診乳腺癌。在本研究的基礎(chǔ)上，考慮到對(duì)乳腺癌的預(yù)防效果，可以進(jìn)一步研究BRCA2致病性突變攜帶者接受乳腺癌RRSO手術(shù)的最佳年齡。