近日，日本結(jié)直腸癌研究會(huì)發(fā)布了第7版《日本結(jié)直腸癌診療指南(2022醫(yī)生版)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為“指南”)，該指南結(jié)合近年來(lái)國(guó)際和日本國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌診療領(lǐng)域的新進(jìn)展，對(duì)結(jié)直腸癌內(nèi)鏡、外科和藥物治療領(lǐng)域進(jìn)行了全面修訂。在第96屆日本結(jié)直腸癌研究會(huì)上，參與該指南編撰與審核、來(lái)自日本癌研有明醫(yī)院消化內(nèi)科的山口研成教授，對(duì)新版指南中藥物治療的更新要點(diǎn)進(jìn)行了解讀。

一線(xiàn)用藥前所有新診斷患者都應(yīng)進(jìn)行MSI檢測(cè)

在本次修訂中，有很大一部分更新集中在藥物治療方面，包括修訂輔助化療和姑息化療方案。在考慮對(duì)不可切除、晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌進(jìn)行藥物治療時(shí)，將一線(xiàn)化療的患者分為①適合強(qiáng)烈化療(fit)、②不適合強(qiáng)烈化療(vulnerable)和③不適合化療(frail)三類(lèi)。

在進(jìn)行判斷時(shí)，不僅要考慮患者年齡，還要進(jìn)一步考慮患者的全身狀態(tài)、有無(wú)其他并發(fā)癥等因素來(lái)設(shè)定治療強(qiáng)度。對(duì)此，山口研成介紹了日本臨床腫瘤研究組(JCOG) 有關(guān)老年研究患者群體的定義(Jpn J Clin Oncol 2019; 49: 901-910、下圖)，并表示：即使是年輕患者也存在衰弱(Frailty)的狀況，老年患者更應(yīng)該結(jié)合患者的狀態(tài)來(lái)考慮治療方針。

圖. 老年醫(yī)學(xué)研究有關(guān)Fit-Vulnerable-Frail的概念

關(guān)于結(jié)直腸癌一線(xiàn)用藥前的基因檢測(cè)，繼“K藥”(通用名：帕博利珠單抗，Pembrolizumab;商品名：可瑞達(dá)，Keytruda)于2021年8月獲批用于MSI-H結(jié)直腸癌后，新版指南推薦在RAS(KRAS/NRAS)和 BRAF V600E的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)檢測(cè)。

術(shù)后輔助化療，弱推薦

隨后，山口教授就值得關(guān)注的臨床問(wèn)題(Clinical Question,CQ)進(jìn)行了說(shuō)明。對(duì)于不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸，根據(jù)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶能否切除的情況，選擇適合的治療策略，新增原發(fā)灶無(wú)癥狀推薦切除原發(fā)病灶的建議(CQ6)。在JCOG1007研究中，單純化療(貝伐單抗+ mFOLFOX6※1/CapeOX※2)與原發(fā)灶切除+化療(同前)在總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)方面沒(méi)有差異(J Clin Oncol 2021; 39: 1098-1107)，因此指南將不切除原發(fā)灶的全身藥物治療設(shè)為弱推薦(推薦度2)。|但在同一研究中，僅接受化療的病例中約有13%的患者出現(xiàn)了癥狀，并接受了姑息手術(shù)。也有報(bào)告指出腸梗阻和腸穿孔等原發(fā)灶并發(fā)癥的2年累計(jì)發(fā)生率為18%，具體治療時(shí)需要綜合臨床判斷。

關(guān)于肝轉(zhuǎn)移可切除結(jié)直腸癌的術(shù)前?術(shù)后輔助化療(CQ9)，術(shù)前不推薦新輔助化療(推薦度2)，這與舊版指南基本一致。

而術(shù)后的輔助化療，山口教授表示“該部分是本次修訂最有爭(zhēng)議的內(nèi)容”。此前已經(jīng)開(kāi)展多項(xiàng)研究，其中FFCD9002研究顯示，手術(shù)+術(shù)后輔助化療(5-FU+左亞葉酸鈣)對(duì)比單獨(dú)手術(shù)，無(wú)病生存期(DFS)顯著延長(zhǎng)，但總生存期(OS)無(wú)差異(J Clin Oncol 2006; 24: 4976-4982)。Hasegawa研究顯示，手術(shù)+術(shù)后輔助化療(優(yōu)福定+亞葉酸鈣)對(duì)比單獨(dú)手術(shù)，無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)顯著延長(zhǎng)，但總生存期(OS)無(wú)差異(PLoS One 2016; 11: e0162400)。另外一項(xiàng)JCOG0603研究顯示，手術(shù)+術(shù)后輔助化療(mFOLFOX6)對(duì)比單獨(dú)手術(shù)，無(wú)病生存期(DFS)顯著延長(zhǎng)，但總生存期(OS)同樣無(wú)差異(J Clin Oncol 2021; 39: 3789-3799)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，指南將術(shù)后行輔助化療設(shè)為弱推薦(推薦度2)。

后續(xù)治療、抗EGFR抗體的再挑戰(zhàn)(Rechallenge)是今后的研究課題

關(guān)于不可切除結(jié)直腸癌的后續(xù)治療，指南推薦在氟化嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥物、奧沙利鉑、伊立替康、血管生成抑制劑、抗EGFR抗體(RAS野生型)無(wú)效或耐藥時(shí)進(jìn)行后續(xù)治療(CQ21)。治療方法為瑞戈非尼+ TAS-102(Lonsurf)(推薦度1，證據(jù)等級(jí)A)，或TAS-102(Lonsurf)+貝伐單抗(推薦度2，證據(jù)等級(jí)B)。

雖然藥品說(shuō)明書(shū)顯示瑞戈非尼的標(biāo)準(zhǔn)劑量為160 mg/日，但為了確保安全性，通常會(huì)從80mg或120mg/日開(kāi)始使用。如果副作用輕微，則可以酌情增加劑量。以往的報(bào)告顯示，瑞戈非尼劑量增加后患者的預(yù)后狀況和生活質(zhì)量(QOL)良好(Lancet Oncol 2019; 20: 1070-1082)。而歐美的研究表明，TAS-102 聯(lián)用貝伐單抗可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(Lancet Oncol 2020; 21: 412-420)。

此外，對(duì)于不可切除的、抗EGFR抗體無(wú)效的RAS野生型結(jié)直腸癌，新版指南增加了在一定時(shí)間后重新予以抗EGFR抗體治療的內(nèi)容。對(duì)一線(xiàn)使用西妥昔單抗+ FOLFIRI※3/FOLFOXIRI※4方案臨床獲益后耐藥，二線(xiàn)使用貝伐單抗+FOLFOXIRI/FOLFOX※5 /CapeOX方案后再次進(jìn)展的患者，在三線(xiàn)治療中再次予以西妥昔單抗+伊立替康方案治療，客觀緩解率(ORR)為21%，病情控制率為54%(JAMA Oncol 2019; 5: 343-350)。而在對(duì)緩解患者的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)檢測(cè)中未發(fā)現(xiàn)RAS基因突變。但現(xiàn)階段的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，再挑戰(zhàn)(Rechallenge)的證據(jù)尚不充分，還有待今后的進(jìn)一步研究。

未經(jīng)治療的MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌：強(qiáng)烈推薦抗PD-1抗體

對(duì)于未經(jīng)治療的MSI-H或dMMR(錯(cuò)配修復(fù)缺陷)結(jié)直腸癌患者，此前的KEYNOTE-177研究顯示，K藥—帕博利珠單抗顯著改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存期(N Engl J Med 2020; 383: 2207)。KEYNOTE-177是一項(xiàng)旨在評(píng)估帕博利珠單抗單藥對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療※6一線(xiàn)治療MSI-H型mCRC的III期臨床研究，研究的主要終點(diǎn)是RECIST評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)以及總生存期(OS)，次要終點(diǎn)包括RECIST v1.1評(píng)估的客觀有效率(ORR)和安全性。雖然兩組的OS沒(méi)有顯著差異，但考慮這與標(biāo)準(zhǔn)化療組半數(shù)以上患者在后續(xù)治療中接受了抗PD-1/PD-LD1抗體治療有關(guān)。且K藥組的患者生活質(zhì)量(QOL)也優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療組。

基于以上研究成果，新版指南強(qiáng)烈推薦將抗PD-1抗體作為不可切除MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療(CQ22)。此外，同時(shí)也強(qiáng)烈推薦對(duì)經(jīng)治患者予以抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體+抗CTLA-4抗體的治療。

BRAF V600E突變是結(jié)直腸癌預(yù)后不良的因素，在一項(xiàng)以BRAF V600E突變陽(yáng)性、不可切除結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象的BEACON CRC研究中，BRAF抑制劑—康奈非尼(Encorafenib)+ MEK抑制劑—貝美替尼(Binimetinib) +抗EGFR抗體—西妥昔單抗(Cetuximab)的三藥方案或康奈非尼+西妥昔單抗的雙藥方案與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療(西妥昔單抗+伊立替康，或西妥昔單抗+ FOLFIRI)相比，多藥組(兩藥或三藥)的總生存期顯著延長(zhǎng)(N Engl J Med 2019; 381: 1632-1643)。

基于該研究成果，指南的CQ23，對(duì)于經(jīng)治的BRAF V600E突變陽(yáng)性、不可切除的結(jié)直腸癌患者，強(qiáng)烈推薦康奈非尼+西妥昔單抗，或康奈非尼+貝美替尼+西妥昔單抗的聯(lián)合治療。

結(jié)直腸癌的基因醫(yī)療

關(guān)于全面基因組測(cè)序(Comprehensive Genomic Profiling,CGP)(CQ24)，即使在后續(xù)治療中考慮CGP檢測(cè)，但由于患者全身情況惡化可能導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)入臨床試驗(yàn)，所以指南將一線(xiàn)治療至后續(xù)治療之間的CGP檢測(cè)設(shè)為弱推薦。有報(bào)告顯示，實(shí)際接受CGP檢測(cè)且成功參加臨床的患者比例為8.1%。

【注釋】

※1 mFOLFOX6：5-FU+L-LV+奧沙利鉑(L-OHP)

※2 CapeOX：卡培他濱+奧沙利鉑(L-OHP)

※3 FOLFIRI：5-FU+L-LV+伊立替康

※4 FOLFOXIRI：5-FU+L-LV+奧沙利鉑+伊立替康

※5 FOLFOX：5-FU+L-LV+奧沙利鉑

※6 mFOLFOX6、mFOLFOX6+貝伐單抗、mFOLFOX6+西妥昔單抗ブ、FOLFIRI、FOLFIRI+貝伐單抗、FOLFIRI+西妥昔單抗的任意一種