煙霧病的現況及研究進展
煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一種發病機制不明，臨床相對少見的，以雙側頸內動脈末端和(或)大腦前動脈、大腦中動脈起始端嚴重狹窄甚至閉塞，并伴顱底部和軟腦膜煙霧狀、細小血管形成為特征的慢性進行性的腦血管閉塞性疾病。有研究表明，MMD具有明顯的種族差異，黃種人發病率最高。
MMD具有雙峰年齡模式，女性多發。MMD發病率在(3.16~10.5)/10萬，病死率、致殘率高。盡早行顱內外血運重建術，如顳淺動脈-大腦中動脈搭橋術進行早期血運重建，不僅可改善腦病血供，還能減少顱底再生細小血管破裂出血的概率。本文就MMD研究現狀及進展進行綜述。
病因與發病機制
目前，MMD的病因與發病機制仍不十分明確，可能與遺傳、炎癥和免疫反應有關。MMD中，6%~10%有家族史，與某些人類白細胞抗原二級序列密切聯系，且染色體3p24.2-26、17q25、8q23等位點均與MMD的發病有關。定位于17q25的指環蛋白213基因是東亞人群MMD易感基因之一，與異常血管生成的關系密切。隨著免疫組化技術的應用，有研究表明，MMD病變血管中有淋巴細胞的浸潤，且部分病變血管存在IgG的沉積。這一病理改變與某些導致血管炎性病變的自身免疫性疾病所引起的血管改變相同，故推測MMD可能與炎癥、免疫反應有關。也有報道MMD與感染EB病毒、鉤端螺旋體有關。
Kim等發現甲狀腺自身抗體與MMD 密切相關。此外，堿性成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、肝細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子-β、基質金屬蛋白酶等在MMD發展中也可能起重大作用。
病理改變
MMD的病理基礎是各種原因導致血管內皮細胞的破壞，血管基本病理改變為動脈內膜不均勻增厚，血管病變不僅發生在顱內，顱外血管也可以受累。相關炎癥、免疫反應可能引起顱內血管內膜損傷，導致內膜在修復過程中過多增生造成血管狹窄。內膜增厚的機制可能是平滑肌細胞的增生和移位。對于顱底異常血管網，可能是新生側支循環血管，但也有部分學者認為是本身就存在于腦底，由于大腦中動脈閉塞，代償性擴張。
臨床表現
常見的臨床表現有短暫性腦缺血發作、腦卒中、頭痛、癲癇發作和智力障礙。有報道稱舞蹈樣動作及抑郁也可能是MMD首發癥狀，也有部分病人首發癥狀表現為反復暈厥。出血可表現為腦室出血、蛛網膜下腔出血、腦葉出血、腦干出血、丘腦出血及多種出血類型合并存在。出血主要有兩方面原因：一是煙霧血管脆弱破裂出血，主要因為顱內血流動力的改變，使煙霧血管壓力增加，出血主要發生在基底節、丘腦，多破入腦室;其二是形成動脈瘤，動脈瘤破裂導致蛛網膜下腔出血。MMD合并的動脈瘤多位于細小血管分支，可能與血流動力學改變和煙霧狀血管結構改變有關。
有報道，再出血是MMD預后差的重要因素。再出血與年齡有一定關系，46~55歲再出血風險明顯增加。另外合并微小動脈瘤再出血的幾率也明顯增加。在出血性和缺血性MMD中，肌無力、頭疼以及語言、意識、感覺障礙最為常見，在出血性MMD中，首發癥狀為意識障礙及頭疼可能更為常見。MMD臨床表現取決于側支循環的代償情況，側支循環豐富，代償作用使得臨床表現相對較輕。單側MMD 預后較典型MMD 預后好，但有6.3%~58.8%的單側MMD進展為典型MMD。
影像學檢查
■CTA
采用曲面重建、容積再現、多平面重建及最大密度投影等計算機后處理軟件進行血管三維重建處理，可以多角度、立體清晰顯示頸內動脈末端及大腦前、中動脈狹窄和及閉塞情況，以及腦底形成的異常增生血管網，利于診斷MMD;根據側支循環血管的建立，了解代償情況。同時，還可以觀察頸外動脈分支如顳淺動脈的情況，利于術前分析顱內、外動脈。通過三維血管后重建，還能判斷是否存在顱內動脈瘤，對于分析一些反復腦出血(腦室出血或蛛網膜下腔出血)，有重要的診斷價值。
■高分辨率MRI
由于MMD動脈管壁彈性內膜增生，中膜纖維變性及無炎癥細胞或脂質細胞浸潤，高分辨率MRI多表現為管壁向心性增厚且增強后無或輕度強化。其特殊的影像學表現可用于鑒別動脈粥樣硬化引起的管腔狹窄。
■CTP
CTP各參數常用相對值的計算，多應用于個體缺血模型分析，可較好地消除由不同后處理算法所帶來的結果差異，并可更準確地用于定性、定量分析。通常以對側半球的感興趣區作為參照，計算患側與對側灌注參數的相對值，以滿足缺血組織血流情況的評估。CTP參數中平均通過時間對缺血腦組織非常敏感，但對評價缺血損害程度和腦梗死的敏感性不如腦血流量和腦血容量。平均通過時間可有效評估腦缺血的嚴重程度。
■DSA
為診斷MMD的金標準，不僅能準確反應腦內血管狹窄或受損的程度，且能更清晰了解顱腦血管行程、分支及其代償側支血管的擴張程度。DSA還能準確判斷顱內外血管代償情況。應用DSA能夠清晰的顯示直徑200 μum以上的血管。DSA在動脈期可見顱底密集的小血管影，能直觀的觀察到煙霧血管網的形成，對MMD診斷和分期有重要作用。
治療
■保守治療
建議對急性腦梗死及相對輕度的MMD行藥物治療，以防止進一步發生腦卒中。對于缺血性MMD，可行抗血小板聚集、改善微循環等對癥治療。對于腦梗死急性期，禁忌靜脈推注重組組織型纖維酶原激活劑，腦梗死慢性期長期服用阿司匹林或氯吡格雷可能會導致缺血性向出血性轉化。因此，對于無癥狀MMD，不推薦常規使用阿司匹林抗血小板治療。脫水藥及常規止痛藥可能誘發低灌注，不推薦常規使用。
■手術治療
聯合血運重建術
目前，MMD手術治療以聯合血運重建術為主。陳兵等一項Meta分析指出，手術治療對MMD的預后優于保守治療。Xu等報道聯合血管重建術治療MMD 122例，術后1周腦血流量明顯增加，術后6 個月腦血流量較前增加超過15.5%;術后短暫性腦缺血發作顯著減少，出血性MMD術后無再出血。MMD最重要的死亡原因是腦出血，再出血是出血性MMD預后不良和死亡的主要原因，聯合血運重建能明顯降低再出血幾率。但部分病人血管條件較差，無法實施直接血運重建術;而且直接血運重建技術難度較高，術后效果還與供血量、受體血管供應范圍等因素相關，否則即使吻合成功，也很難達到良好效果。
血運重建術后主要并發癥
包括過度灌注綜合征、腦缺血性發作、持續性癲癇、大腦半球大面積出血、頭皮感染或壞死、殘疾或死亡等。過度灌注綜合征指術后短暫的神經功能惡化，發生率在17%~50%。短暫的神經功能惡化或術后腦梗死可能與手術破壞顱外已經建立的側支循環導致。術后服用阿司匹林等抗凝藥物可能是術后腦出血的原因。術后及時糾正異常的凝血酶原時間標準化比值可減少間接血管重建術后硬膜外血腫的發生幾率。
血運重建術中血流動力學評估
術中血流動力學評估對預測術后缺血區灌注改善和過度灌注具有重要意義。目前存在的評估方法有MRI、定量多普勒超聲、極光散斑成像、吲哚氰綠皮質腦血流分析。磁共振灌注成像可以明確下游腦實質中腦血管的變化，同時預測過度灌注綜合癥潛在風險。定量多普勒可以作為預測搭橋吻合口通暢性的工具。
Flow800 是一個相對較新的軟件工具已經融入術中顯微鏡，可以通過術中吲哚氰綠灌注評估時間分布動力學。Flow 800 能通過各種參數探測術前術后灌注的改變預測過度灌注的發生風險。術中大腦中動脈測壓同樣能預測術后過度灌注的風險。過度灌注的危險因素包括狹窄側與正常側的腦血流量比值過大，吻合口大腦中動脈壓力過大。術前血管儲備功能及顳淺動脈直徑同樣與術后過度灌注發生密切相關。
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推薦專家
廣瀨雄一
藤田醫科大學醫院 腦神經外科 教授
■專業領域
腦神經外科、腦腫瘤。擅長高難度的腦深部腫瘤切除術、其他難治性腦腫瘤的多方位治療
■醫生履歷
1987年慶應義塾大學醫學部 畢業
慶應義塾大學醫院外科 研修
1988年濟生會神奈川縣病院腦神經外科
1989年足利紅十字醫院腦神經外科
1990年慶應義塾大學腦神經外科研究室 助手
1993年國立精神神經中心神經研究所 研究員
1995年足利紅十字醫院腦神經外科
1998年美國加利福尼亞大學洛杉磯分校腦神經外科
2003年慶應義塾大學腦神經外科 助手
2005年慶應義塾大學腦神經外科 講師
2006年藤田醫科大學腦神經外科 副教授
2010年藤田醫科大學腦神經外科 主任教授
2013年藤田醫科大學醫院 副院長
認證資格及所屬學會
?醫學博士
?日本腦神經外科學會 專門醫
?日本腦神經外科代表大會 第33屆總會會長
?日本腦腫瘤學會 理事
?日本腦腫瘤病理學會 理事
?日本腦腫瘤外科學會 評審委員
?日本分子腦神經外科學會
?日本癌癥學會
?日本癌癥治療學會
?美國腦神經外科學會(American Association for Neurological Surgeons)
?美國腦神經外科代表大會(Congress of Neurological Surgeons)
?美國癌癥研究學會(American Association for Cancer Research)
?美國腦腫瘤學會(Society for Neuro-oncology)
?亞洲腦腫瘤學會(Asian Society for Neuro-Oncology)第14屆總會會長
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