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日本泌尿外科協會2019年會報道（上）

■膀胱癌的藥物治療是否有二次突破？

東京大學泌尿外科的久米春喜先生(右)和鹿兒島大學泌尿外科中川昌之(左)擔任會議主席

MVAC治療(甲氨蝶呤，長春堿，多柔比星，順鉑)和GC治療(吉西他濱，順鉑)已被確立為浸潤性膀胱癌的主要治療方法，但隨后的二次治療很長時間都未有突破。在這種情況下，抗PD-1抗體pembrolizumab于2017年12月被批準用于在癌癥化療后進展的不可切除的尿路上皮癌，并且在膀胱癌治療實現突破。

4月在名古屋市名古屋市舉行的“膀胱癌藥物治療”前沿研討會(主席：東京大學醫學部泌尿外科學系久米春喜先生，鹿兒島大學泌尿腫瘤學中川昌之博士就膀胱癌藥物治療的現狀以及新藥的開發進行了學術交流報告。

■Pembrolizumab的二線治療替代方案

東京大學醫學院泌尿外科川合剛人先生

晚期尿路上皮癌的二線治療方案尚未建立，一線紫杉烷單一藥物的中位總生存期(OS)也僅為9個月。為了改善OS，考慮了各種方案，盡管包括紫杉烷類在內的聯合治療表現良好，但它沒有作為二線治療。

在III期隨機試驗的KEYNOTE-045試驗中，情況發生了變化。局部晚期尿路上皮癌患者在術前/術后輔助化療聯合鉑制劑治療12個月內復發，或者給予轉移性尿路上皮癌鉑聯合化療后腫瘤進展，Pemuburorizumabu組和化療組進行比較(J. Bellmunt等，2017年NEJM; 376 :1015 -26)。

中位生存期Pemuburorizumabu組10.3個月，化療組7.4個月，在Pemuburorizumabu組顯著延長(P = 0.002)。pembrolizumab組的有效率為21.1%，3級或更高的不良事件發生率為15%。基于此結果，pembrolizumab被推薦作為晚期尿路上皮癌的二線治療，也是NCCN 2018指南中的第1類和EAU 2018指南中的推薦。

川合先生的團隊??自2018年2月以來還為29例晚期尿路上皮癌患者使用了pembrolizumab。受試者有大量化療史，包括許多晚期患者。2個人獲得完全反應(CR)和部分反應(PR)，有效率為14%，18人加重(PD)。也存在長期響應案例，但與KEYNOTE-045測試相比，響應率和OS有些差。3級或更高的藥物相關不良事件發生率為17%，5級心肌炎發生在1人(3%)。

18名患有PD的患者中有14名被歸類為過度進展，肝轉移是最常見的轉移。不參加pembrolizumab的患者，Kawai認為，BSC或紫杉烷適用于PS較差且預計預后極差的患者。即使PS相對較好，在肝轉移患者和接受三線治療的患者中仍然需要抗癌劑，還需要新藥以補充pembrolizumab的缺點。

川合等人同時也專注于DD-MVAC治療作為抗癌劑。根據NCCN 2018指南，該方案與GC療法一起是晚期尿路上皮癌的主要治療中的第1類。經典的MVAC治療以28天為一周期，而DD-MVAC治療以14天為一周期，并且雙倍劑量的順鉑以28天為基礎給予。然而，DD-MVAC療法需要使用G-CSF制劑來預防熱原性中性粒細胞減少癥。

據報道，DD-MVAC治療明顯優于OS中的經典MVAC治療(CN Sternberg等，Eur J Cancer 2006; 42：50-4)。由于經典MVAC療法的效果被認為與GC療法的效果相當，因此預期DD-MVAC療法在治療效果方面優于GC療法。

在GC治療后經歷過肝轉移，并且已經用pembrolizumab治療并且已經接受DD-MVAC治療的PD-PVAC患者。

此外，一些臨床試驗正在進行中，作為未來預期的有希望的新療法。抗PD-1抗體nivolumab和抗CTLA-4抗體易普利姆瑪，用抗PD-L1抗體Atezorizumabu和GC治療或吉西他濱+卡鉑，Pemuburorizumabu和GC治療或吉西他濱組合的組合療法+與卡鉑(KEYNOTE-361試驗)和FGFR抑制劑erdafitinib聯合應用。

■處理免疫相關不良事件(irAE)需要團隊醫療

湯淺健癌研有明醫院泌尿外科

在癌研有明醫院有一個團隊“TEAM-IT”，負責治療手冊的記錄和管理，最初它主要來自呼吸內科醫生，但現在由于幾乎所有的醫療部門都使用免疫檢查點抑制劑，因此腫瘤科的藥劑師，護士等負責這個團隊的工作。

我們需要每天檢查患者的身體狀況，如果有一種或多種癥狀比治療開始前更糟，應該聯系醫院。檢查項目包括體重，體溫，血壓，干咳，不起皺，呼吸短促，腿部和手臂缺乏力量，復視，腹瀉每天超過4次有各種各樣的東西需要記錄。

在手冊(TEAM IT MANUAL)中，當處理腹瀉和結腸炎時，分別描述1級至3級的癥狀，治療方法和隨訪方法，并在需要結腸鏡檢查時聯系我們。

“如果我能創造一個應對條件，我認為即使發生免疫相關不良事件(irAE)，也有機會進行團隊醫療，”湯淺健先生說。

湯淺健先生介紹了在醫院接受了pembrolizumab治療的一些病例，其中1例死于噬血細胞綜合征。該患者為80歲男性，患有轉移性尿路上皮癌，患有風濕性多肌痛，并服用5 mg的predonin。經過9個療程的GC治療和1個療程的吉西他濱+卡鉑聯合治療，他在化療期間出現了頻繁的尿路感染，并且急需住院治療膿毒癥。因為化療的持續困難所以在泌尿外科會議上考慮了并且關注風濕性多肌痛，選擇了Pembrolizumab并且對這名患有自身免疫疾病的患者進行了小心的給藥。

在第一次治療后，有一個突然摔倒，但他恢復并出院，通過門診觀察病程。給藥1個月后，CRP略微升高，疲勞和肌肉疼痛增加，并且潑尼松增加至15mg。將他的predonin重量減少到10毫克后，他的血小板計數降至17,000，被送往醫院進行緊急治療。他對血小板輸注和類固醇脈沖療法沒有反應，對免疫球蛋白治療和環孢菌素沒有反應，并引起肺出血，呼吸系統惡化，循環衰竭而死亡。原始病變在圖像上消失，并且由于副作用或免疫原因而死亡。

患有自身免疫疾病的患者在免疫檢查點抑制劑的臨床試驗中被排除在受試者之外，但可以在臨床實踐中施用。迄今為止，有些情況下可以預期免疫檢查點抑制劑是有效的，盡管存在潛在的疾病進展的情況，但控制是可能的。

在TEAM-IT中，考慮了兩點：病例選擇和治療選擇是合適的，無效脈沖治療的無效病例預后不良。對于患有自身免疫性疾病的患者，有必要在該機構以及每個部門的討論會上交換意見。

日本泌尿外科協會2019年會報道(下)

■開發除免疫檢查點抑制劑以外的藥物治療是非常必要的

鹿兒島大學泌尿外科榎田英樹先生

在轉移性膀胱癌的初級化學療法中，以順鉑為中心的GC和MVAC療法已經是成熟的治療方法。對于新的化療，在初級和二級治療中已經考慮了各種方案，但沒有發現任何方案有助于提高存活率。

免疫檢查點抑制劑已被運用到膀胱癌的治療，但有效率約為20%，OS約為10個月，并非所有患者都受益。此外，免疫檢查點抑制劑的作用根據癌癥基因組圖譜(TCGA)亞型而不同。榎田先生說：“開發除免疫檢查點抑制劑以外的其他治療方案至關重要，而且是緊迫的。”

膀胱癌是具有大量癌基因突變(TMB)的腫瘤。由于特定基因突變決定腫瘤特征，如果膀胱癌根據遺傳分類分為亞型，Luminal約為60%，Basal-squamous為35%，Neuronal為5%，Luminal子類包括Luminal-papillary(35%)和Luminal-infiltrated(19%)(K.Imamura，Cancer April 1,20188 online version)。

特別是Luminal-papillary，在該組中觀察到大量FGFR3基因突變，融合基因和基因擴增。初步數據表明這種類型不太可能對常規化學療法起反應。去年的美國臨床腫瘤學會(ASCO 2018)宣布并強調了 FGFR抑制劑erdafitinib的II期臨床試驗的第一個結果。受試者是患有轉移性或不可切除的局部晚期尿路上皮癌的患者，并且僅在篩選階段顯示FGFR基因突變或融合基因的患者被登記并隨機分配。大約一半的患者接受了兩種或更多種方案的預先治療，約80%的患者具有內臟轉移，一半患者具有腎功能下降(AO Siefker-Radtke等，ASCO 2018 Abstract No. 4503)。

臨床試驗結果是有效率為40%，并且許多患者可見腫瘤細胞減少，例如對肝轉移的有效反應。PFS和OS似乎也與pembrolizumab的KEYNOTE-045試驗相當，后者也顯示出高度的耐受性。試驗還發現在先前治療中接受抗PD-1抗體的22名患者中，僅獲得5%CR。Shibata先生解釋說，“使用FGFR抑制劑的患者和使用抗PD-1抗體的患者是有區別的。”

根據這些結果，erdafitinib已轉入III期THOR試驗。根據先前是否用抗PD-1抗體治療對患者進行分層，并隨機分配接受erdafitinib，化療(多西紫杉醇)或pembrolizumab。

FGFR抑制劑的其他幾項臨床試驗正在進行中，包括抑制FGFR和VEGFR-2的rogaratinib(BAY 1163877)。挑戰在于如何縮小這些FGFR抑制劑有效的患者，但一種嘗試是廣泛地對血液樣本中的分子亞型進行小組診斷，并且不能進行轉移性病變的活組織檢查。

榎田先生還介紹了enfortumabvedotin(EV-101)的I期試驗結果。enfortumabvedotin是一種抗體 - 藥物復合物，可識別腫瘤細胞表面表達的nectin，并特異性地向腫瘤細胞遞送抗癌劑。112例患者中有1例發生5級不良事件，但該患者患有嚴重糖尿病，死于酮癥酸中毒，且與研究藥物無關(JE Rosenberg等，ASCO 2018摘要號0.4504)。

有效率為41%，疾病控制率(DCR)為71%，包括那些具有長期影響的疾病。此外，所有受試者和接受過先前治療的免疫檢查點抑制劑的患者的中位PFS相似，OS的結果相似。

根據該I期試驗的結果，目前正在進行III期試驗，比較enfortumabvedotin與多西紫杉醇，紫杉醇或長春氟寧。

榎田先生說：“考慮分子亞型的臨床試驗將在未來進行，會有基于該亞型的化學治療劑，分子靶向劑和免疫檢查點抑制劑的選擇。為了有效地將藥物傳遞到癌組織并減少對正常組織的副作用，預期使用藥物遞送系統如恩福單抗(enfortumabvedosin)的藥物治療將取得發展。