什么是免疫細(xì)胞治療
免疫治療,顧名思義就是通過(guò)多種手段,調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng),利用人類的天賜免疫功能治療癌癥的方法,備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法(PD-1)和免疫細(xì)胞療法同屬于免疫治療的范疇。
三大標(biāo)準(zhǔn)療法(手術(shù)、化療、放射線治療)均通過(guò)外部力量或細(xì)胞毒性清除癌細(xì)胞,治療會(huì)產(chǎn)生不同的副作用。而免疫細(xì)胞治療是利用患者自身的免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞,不會(huì)攻擊正常細(xì)胞,幾乎無(wú)副作用。免疫細(xì)胞療法可以作為三大標(biāo)準(zhǔn)療法的輔助治療。最新的研究證明,免疫細(xì)胞治療可以提高三大標(biāo)準(zhǔn)療法的效果,提高患者的生存期,改善患者的生存質(zhì)量。
簡(jiǎn)而言之,如左圖,免疫細(xì)胞治療是提高免疫抗癌能力的治療,免疫檢查點(diǎn)抑制劑是解除免疫抑制的治療。
免疫細(xì)胞治療有哪些種類
What are the types of immune-cell therapies
免疫細(xì)胞療法通過(guò)提取患者自體的免疫細(xì)胞,經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)使免疫細(xì)胞更有活力和殺傷力,并且大量增殖后再重新注入患者體內(nèi),讓強(qiáng)大的免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞斗爭(zhēng),
從而達(dá)到抗腫瘤的治療目的。日本的免疫細(xì)胞起步早,被批準(zhǔn)且已用于臨床治療的方法包括:樹突細(xì)胞疫苗療法、αβT細(xì)胞療法、γδT細(xì)胞療法、NK細(xì)胞療法等,治療時(shí)結(jié)合患者個(gè)體情況,運(yùn)用多種細(xì)胞治療。
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樹突細(xì)胞疫苗療法
樹突細(xì)胞是已知體內(nèi)功能最強(qiáng)、唯一能活化靜息T細(xì)胞的專職抗原提呈細(xì)胞,相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的司令部,它能夠識(shí)別癌細(xì)胞,并將癌細(xì)胞的抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞,催生CTL細(xì)胞,使數(shù)量龐大的淋巴細(xì)胞能夠識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。因此,通過(guò)大量體外活化培養(yǎng)負(fù)載腫瘤抗原的樹突細(xì)胞,當(dāng)細(xì)胞數(shù)量達(dá)到一定數(shù)量后回輸給病人,可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
樹突細(xì)胞由2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主——拉爾夫?斯坦曼博士發(fā)現(xiàn)并運(yùn)用于癌癥治療。樹突細(xì)胞疫苗療法是目前生物治療界公認(rèn)療效較好的治療手段;而在臨床上,根據(jù)每位患者的個(gè)體情況,使用一種或多種混合細(xì)胞進(jìn)行治療。
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γ?δT細(xì)胞療法
γ?δT細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的另一個(gè)類型,是攻擊癌細(xì)胞的另一股主要力量,成熟的細(xì)胞毒性T細(xì)胞受抗原刺激后,分化為效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和記憶細(xì)胞毒性T細(xì)胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細(xì)胞,如移植細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及受微生物感染的細(xì)胞等。T細(xì)胞的殺傷力較強(qiáng),可反復(fù)殺傷靶細(xì)胞。γ?δT細(xì)胞用于以肺癌和多發(fā)性骨髓瘤、骨轉(zhuǎn)移癌癥。日本大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行了臨床研究,成果作為論文已經(jīng)發(fā)表在國(guó)際期刊,是一種值得期待的治療方法。
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NK細(xì)胞療法
NK細(xì)胞就是我們熟知的自然殺傷細(xì)胞,在身體里巡邏,是最早發(fā)現(xiàn)和攻擊癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的免疫細(xì)胞。占血液中淋巴細(xì)胞的10~20%,是殺傷能力極強(qiáng)的免疫細(xì)胞,NK細(xì)胞療法,是把患者自身的NK細(xì)胞取出體外,在高度安全的環(huán)境下增加數(shù)量、增加活性,再回輸?shù)襟w內(nèi)。
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a?βT細(xì)胞療法
a?βT細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的一種,成熟的細(xì)胞毒性T細(xì)胞受抗原刺激后,分化為效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和記憶細(xì)胞毒性T細(xì)胞。前者能特異性殺傷可被識(shí)別抗原的靶細(xì)胞,如移植細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及受微生物感染的細(xì)胞等。T細(xì)胞的殺傷力較強(qiáng),可反復(fù)殺傷靶細(xì)胞。a?βT細(xì)胞活化后,是對(duì)癌細(xì)胞攻擊力最強(qiáng)的一種免疫細(xì)胞,廣泛適用于各種早期癌癥。
免疫細(xì)胞治療適用的癌癥
Immune-cell therapy is suitable for cancer
頭頸部腫瘤 |
肺癌(小細(xì)胞除外) |
食道癌 |
胃癌 |
肝癌 |
胰腺癌 |
結(jié)直腸癌 |
乳腺癌 |
腎癌 |
前列腺癌 |
膀胱癌 |
尿路上皮癌 |
卵巢癌 |
宮頸癌 |
子宮癌 |
肉瘤 |
淋巴瘤(T細(xì)胞型除外) |
睪丸癌 |
甲狀腺癌 |
皮膚癌 |
什么時(shí)候接受免疫細(xì)胞治療
When to receive immune cell treatment
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1浸潤(rùn)性腫瘤手術(shù)后
即使是早期癌癥,浸潤(rùn)性腫瘤的復(fù)發(fā)率較高,為了能根治癌癥,細(xì)胞治療是親和力最高的治療手段。
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2化療結(jié)束后
免疫治療效果呈現(xiàn)較慢,癌細(xì)胞增殖快速期推薦化療,增殖慢速期可用細(xì)胞治療以及低劑量化療,以期待更好的治療效果。
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3放療結(jié)束后
放療期間以及放療后的數(shù)月中,被放射線切割的癌細(xì)胞潰散,向膜外釋放出更多的抗原物質(zhì),這是特異性免疫細(xì)胞捕獲癌抗原的最佳時(shí)期。
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4化療不可持續(xù)時(shí)
建議患者優(yōu)先使用化療等標(biāo)準(zhǔn)治療,將免疫細(xì)胞治療作為輔助治療。但是當(dāng)患者化療不耐受,又無(wú)其他治療手段時(shí),可嘗試免疫細(xì)胞治療。
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5口服藥物時(shí)
口服化療、靶向藥物期間,與細(xì)胞治療結(jié)合,有可能延長(zhǎng)藥物使用時(shí)間,提高藥物治療效果,為遏制腫瘤提供時(shí)間機(jī)會(huì),可期待整體病程的更佳治療效果。
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6聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)
在使用PD1、CTLA-4等免疫點(diǎn)抑制劑前,接受細(xì)胞治療提高自身免疫細(xì)胞的活性和抗癌能力,再用抗PD1抗體等解除免疫抑制,其治療效果可能比直接使用抗PD1抗體藥物更佳。
選擇哪種細(xì)胞進(jìn)行治療
Choose which cells to treat
基于每位患者制定個(gè)體化診療方案
免疫細(xì)胞治療就是多種免疫細(xì)胞在復(fù)雜的機(jī)制下互相協(xié)作,攻擊“外敵”。但具體使用哪種細(xì)胞進(jìn)行治療,每位患者都有個(gè)體差異,與自身癌細(xì)胞的性質(zhì)、整體免疫狀態(tài)都相關(guān)。
比如同樣是肺癌,有鱗癌、腺癌等區(qū)別,性質(zhì)都不一樣,個(gè)體的免疫狀態(tài)也不同,所以不能用同一種方案治療不同的肺癌。在日本接受免疫細(xì)胞治療前,醫(yī)療機(jī)構(gòu)都會(huì)事先對(duì)患者的免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞進(jìn)行檢查分析,在科學(xué)的基礎(chǔ)上結(jié)合患者的病態(tài)病程,制定個(gè)體化診療方針。
對(duì)患者的癌組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)診斷、流式細(xì)胞定量檢測(cè)分析可全面演算患者體內(nèi)各種免疫細(xì)胞的數(shù)量和百分比,然后用數(shù)據(jù)對(duì)免疫功能進(jìn)行分析診斷,個(gè)體化選擇αβ T細(xì)胞療法、樹突細(xì)胞疫苗療法、NK細(xì)胞療法、
γδT細(xì)胞療法等組合。
免疫細(xì)胞治療的治療流程
The therapeutic process of immune cell therapy
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1 國(guó)內(nèi)評(píng)估
患者提供病歷、檢驗(yàn)報(bào)告、影像資料等醫(yī)療信息,并填寫《日本就醫(yī)服務(wù)咨詢表》,就醫(yī)網(wǎng)通過(guò)面診、電話、微信等方式,初步評(píng)估患者赴日治療的可能性。
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就醫(yī)網(wǎng)整理、翻譯患者的醫(yī)療信息,通過(guò)遠(yuǎn)程視頻或書面形式讓日本專家醫(yī)生評(píng)估患者的治療可能性,并書面回復(fù)患者日本的評(píng)估意見。
2 日本評(píng)估
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3 赴日初診
日本治療機(jī)構(gòu)同意接診后,就醫(yī)網(wǎng)正式預(yù)約初診時(shí)間,患者辦理簽證后赴日。初診時(shí)醫(yī)生會(huì)再次確認(rèn)患者病情,并對(duì)治療內(nèi)容進(jìn)行說(shuō)明;同時(shí)進(jìn)行免疫功能檢查、HLA檢查、免疫組織化學(xué)染色檢查以及第一次治療的採(cǎi)血。
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根據(jù)檢查結(jié)果選擇一種或多種細(xì)胞進(jìn)行治療,採(cǎi)血后需花費(fèi)2周時(shí)間培養(yǎng)免疫細(xì)胞。患者每隔2周赴日一次,治療前先採(cǎi)血,之后通過(guò)輸液或注射的方式回注培養(yǎng)好的免疫細(xì)胞。
4 回注治療
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5 效果評(píng)估
一療程治療結(jié)束后,通過(guò)對(duì)免疫功能檢查、影像數(shù)據(jù)、腫瘤標(biāo)志物、QOL等的結(jié)果進(jìn)行分析,對(duì)治療效果進(jìn)行綜合性評(píng)估,也有可能會(huì)實(shí)施第2療程的治療。
免疫細(xì)胞治療的效果
Immune cell therapy The effect
基于約20,000臨床治療經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)多數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效后的晚期腫瘤患者
從1999年4月到2009年3月,日本開展免疫細(xì)胞最早的某醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)接受過(guò)6次以上治療的可統(tǒng)計(jì)案例數(shù)5,460例(目前該醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)治療超過(guò)20,000例癌癥患者)。
經(jīng)過(guò)6次治療后,完全奏效(17人)、部分奏效(143人)、長(zhǎng)期穩(wěn)定(145人),共計(jì)305人,治療有效率為25.5%,控制率為54%(如下圖所示)。約有一半以上的患者通過(guò)免疫治療,達(dá)到了腫瘤病灶縮小或在一段時(shí)間內(nèi)抑制腫瘤進(jìn)展的效果。
- 以上的有效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為該免疫治療結(jié)構(gòu)根據(jù)國(guó)際上通用的實(shí)體瘤治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST而修改,具體如下:
- ? 完全奏效:治療前影像檢查顯示的腫瘤組織在影像上完全消失
- ? 部分奏效:與治療前影像檢查顯示的腫瘤相比,治療后腫瘤(最大徑)縮小30%以上
- ? 長(zhǎng)期穩(wěn)定:持續(xù)6個(gè)月以上保持安定狀態(tài)
- ? 安定:腫瘤組織既沒(méi)有縮小也沒(méi)有增大
免疫細(xì)胞治療案例
Immunocytotherapy cases
1、從晚期胃癌到無(wú)癌(樹突細(xì)胞疫苗療法+活化NK細(xì)胞+低劑量化療)
患者女,48歲,無(wú)其他慢性病史,無(wú)過(guò)敏史
2009年,感到上腹部有隱痛感,未做任何檢查和治療。2016年7月,上腹部疼痛感增強(qiáng),膠囊胃鏡檢查未見異常;10月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院經(jīng)檢查確診為胃癌并伴隨卵巢轉(zhuǎn)移;11月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受切除手術(shù)、腹腔熱灌注化療。術(shù)后進(jìn)行4次化療(SOX方案:奧沙利鉑+S-1),之后一直口服替吉奧治療至2017年11月(停藥)。
2017年4月經(jīng)評(píng)估后赴日接受免疫細(xì)胞治療,接受樹突細(xì)胞疫苗療法+活化NK細(xì)胞治療,并輔以高濃度維生素C療法。2017年8月一療程結(jié)束,繼續(xù)接受5次免疫佐劑治療,期間病情穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展。2018年2月-5月接受第2療程免疫細(xì)胞治療(樹突細(xì)胞),輔以高濃度維生素C療法。
2018年6月腫瘤標(biāo)志物檢查指標(biāo)恢復(fù)正常,胃鏡檢查顯示腫瘤消失。
2、晚期乳腺癌病情控制,轉(zhuǎn)移灶縮小甚至消失
陳女士,49歲,2005年11月右乳房發(fā)現(xiàn)腫塊,經(jīng)醫(yī)院檢查確診為乳腺癌,隨后進(jìn)行切除手術(shù),術(shù)后同時(shí)進(jìn)行放療和化療。2014年9月,出現(xiàn)咳嗽、胸悶等癥狀,經(jīng)PET-CT檢查,發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至右肺和腰椎多處,遂再次進(jìn)行化療。2015年持續(xù)復(fù)診和治療,但經(jīng)檢查顯示已多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、甲狀腺轉(zhuǎn)移及右測(cè)卵巢轉(zhuǎn)移。12月通過(guò)本機(jī)構(gòu)向日本癌研有明醫(yī)院咨詢第二診療意見,尋求日本專家醫(yī)生的治療意見。
2016年1月轉(zhuǎn)診至日本,在國(guó)內(nèi)接受現(xiàn)有治療(荷爾蒙治療)的同時(shí)在日本接受免疫細(xì)胞治療。2016年5月免疫治療一療程后(4個(gè)月共6次),通過(guò)PET-CT對(duì)比免疫治療前后病情狀況,未見其他明顯轉(zhuǎn)移,已轉(zhuǎn)移部位未見擴(kuò)散、部分轉(zhuǎn)移部位腫瘤縮小甚至消失。2016年7月開始了免疫治療第二療程的治療,病情穩(wěn)定,至今已開設(shè)第三療程。
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【2016年1月 PET檢查】
①多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(右肺門、右上縱隔、右鎖骨下、胸骨右側(cè))
②多發(fā)骨轉(zhuǎn)移懷疑
③右卵巢轉(zhuǎn)移懷疑
④甲狀腺右葉良性腫瘤懷疑
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【2016年5月
PET檢查】
①右肺門無(wú)變化、右上縱隔腫瘤消失、右鎖骨下腫瘤消失、胸骨右側(cè)腫瘤縮小
②懷疑多發(fā)骨轉(zhuǎn)移不可認(rèn)定FDG聚積(無(wú)聚積、消失)
③右卵巢不可認(rèn)定FDG聚積(無(wú)聚積、消失)
④甲狀腺右葉良性腫瘤懷疑
腫瘤縮小
⑤右肺上葉積水減少
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【2018年8月
PET檢查】
①右乳癌綜合治療后,右胸壁病灶、C3、L2、左髂骨轉(zhuǎn)移灶均較前好轉(zhuǎn);新見T12棘突、腰椎、骨盆M
②甲狀腺右葉結(jié)節(jié)、兩肺慢性炎癥、膽囊結(jié)石、L1成骨性改變同前;脂肪肝較前好轉(zhuǎn);鼻咽部炎癥
免疫細(xì)胞治療常見問(wèn)題
- 免疫細(xì)胞治療有什么副作用嗎?
- A免疫細(xì)胞治療副作用非常小。免疫細(xì)胞治療的最大特點(diǎn)就是使用患者自體的免疫細(xì)胞,所以不會(huì)產(chǎn)生副作用。接受治療的患者偶爾會(huì)有37℃左右的低燒或倦怠感,但只占總體患者的10%。此外,除了採(cǎi)血和細(xì)胞回注時(shí)的針刺感,患者不會(huì)感受到其他不適和痛苦。
- 患者接受免疫細(xì)胞治療時(shí)對(duì)身體狀況有什么要求嗎?
- A免疫治療(免疫細(xì)胞治療)是一種副作用很小的治療方法,但治療時(shí)也要考慮患者的自身身體狀況。因?yàn)樾枰谌毡窘邮苤委煟砸话憧紤]以下四點(diǎn):①患者能正常飲食;②簡(jiǎn)單生活可以自理;③能正常步行;④可以適應(yīng)短暫的旅途(往返日本)。
- 免疫細(xì)胞治療的費(fèi)用如何?如何支付?
- A以一個(gè)療程的費(fèi)用作為參考,一般為16萬(wàn)人民幣~25萬(wàn)人民幣,患者病程不同,使用的細(xì)胞組合不同,醫(yī)療機(jī)構(gòu)收費(fèi)也有所差異。治療費(fèi)用通過(guò)現(xiàn)金、國(guó)際信用卡、銀聯(lián)借記卡在醫(yī)療機(jī)構(gòu)當(dāng)場(chǎng)支付。
- 免疫細(xì)胞治療對(duì)于轉(zhuǎn)移的晚期癌癥也有效嗎?
- A晚期癌癥一般難以治愈,主要以保證患者的生活質(zhì)量為目的。轉(zhuǎn)移的晚期癌無(wú)法進(jìn)行放療和手術(shù),可以采用化療或者免疫細(xì)胞治療。很多晚期患者通過(guò)這種治療抑制了癌癥的進(jìn)展,保證了生活質(zhì)量(QOL),也有部分患者生存期明顯延長(zhǎng)。
- 治療是否需要住院,是否可以馬上回國(guó)?
- A治療無(wú)需住院,治療結(jié)束后立即回國(guó)對(duì)患者來(lái)說(shuō)比較勞累,我們推薦患者完成當(dāng)日治療后在日本休息一晚,治療后第二天回國(guó)。
- 去日本接受免疫細(xì)胞治療要去幾次?
- A患者具體病情不同,一個(gè)療程的治療次數(shù)有所不同。通常一個(gè)療程為5~8次?;挤娇梢赃x擇逐次去日本接受治療,也可選擇在日本短暫停留數(shù)周。
- 在日本接受免疫治療需經(jīng)常往返日本,簽證問(wèn)題怎么解決?
- A推薦使用多次性往返的旅游簽證。如果還需接受其他的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的綜合治療,推薦使用醫(yī)療簽證。就醫(yī)網(wǎng)的日本公司可以為患者和陪同人員提供醫(yī)療身份擔(dān)保函以及診療計(jì)劃書。
- 不會(huì)日語(yǔ),和醫(yī)生怎么交流?
- A每次患者與醫(yī)生交流時(shí),我們都會(huì)安排專業(yè)的醫(yī)療翻譯陪同就診。醫(yī)療翻譯會(huì)事先了解患者的基本情況,就診時(shí)可以通過(guò)醫(yī)療翻譯和醫(yī)生交流。
- 如何判定細(xì)胞免疫療法是否有效?
- A第一種方法:連續(xù)治療一個(gè)療程(三~四個(gè)月)后的三個(gè)月內(nèi),進(jìn)行影像、血液的復(fù)查,與標(biāo)準(zhǔn)治療檢驗(yàn)方法一致;第二種方法:初診時(shí)有FCM血液檢查,精確分析淋巴細(xì)胞的數(shù)量和百分比,同時(shí)進(jìn)行免疫抗癌能力診斷,分析使用細(xì)胞的組合方式,療程結(jié)束后再進(jìn)行檢測(cè),與之前數(shù)據(jù)做對(duì)比。另外,所有免疫方面的治療方法效果都是緩慢體現(xiàn)的,療程結(jié)束后仍然會(huì)提升患者的免疫抗癌能力。
- 對(duì)于細(xì)胞免疫療法效果較好的患者,是否有些可取的習(xí)慣?
- A是的,腫瘤治療取得較好療效,除了依靠醫(yī)療手段以外,與患者自身的心理、飲食、運(yùn)動(dòng)等調(diào)整也很重要。飲食上建議營(yíng)養(yǎng)均衡,葷素搭配,補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì),少主食,少油脂,可參考糖尿病人的飲食;如果需要量身定制營(yíng)養(yǎng)食譜,我們可以推薦咨詢?nèi)毡緺I(yíng)養(yǎng)師平本英愛(ài)(在上海的哥倫比亞診所可預(yù)約)。鍛煉方面建議每天堅(jiān)持30分鐘的適量有氧運(yùn)動(dòng),如網(wǎng)球、快走、太極拳、氣功、游泳、騎行等,注意運(yùn)動(dòng)不能大汗淋漓,稍微出汗即可、感覺(jué)疲勞時(shí)則需減緩或停止。
- 除細(xì)胞免疫療法本身,還有哪些方法可以幫助患者提高免疫力?
- A腫瘤患者因?yàn)槟[瘤負(fù)荷消耗及有殺傷力的化學(xué)藥物療法等,都會(huì)影響患者免疫力,提高免疫力是一個(gè)持續(xù)漫長(zhǎng)的過(guò)程。除了細(xì)胞免疫療法以外,愉悅的心情、充足的睡眠、均衡的膳食、適量的運(yùn)動(dòng)等都很重要。除了上面介紹的飲食及鍛煉以外,還建議:根據(jù)身體狀況從事一些力所能及、沒(méi)有壓力的工作或興趣愛(ài)好的事情;睡前聽一些舒緩音樂(lè);到風(fēng)景優(yōu)美、負(fù)氧離子較多的地方做一些慢生活療養(yǎng);防止感冒;在不影響現(xiàn)有治療的前提下找有經(jīng)驗(yàn)的正規(guī)中醫(yī)開方進(jìn)行一些無(wú)毒或低毒的中草藥調(diào)理(中草藥本身沒(méi)有抗癌功能,但是可以調(diào)理身心);正常參與社會(huì)生活,家人或朋友多溝通,聊天,保持積極向上的情緒。
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