前面我們聊了EGFR突變肺癌，現(xiàn)在咱們聊ALK融合突變肺癌的治療。

ALK融合突變在坊間又被稱為“鉆石突變”，主要是兩層意思，一是指它突變比例低。二是指它用靶向藥物后，生存時間長，目前平均已經(jīng)超過4年。

在中國人的肺癌中，整體來看5%左右有ALK融合突變。與EGFR很類似，ALK突變在不吸煙患者中比例要大很多，10%～15%的不吸煙肺癌患者有ALK突變。

那怎么才能知道患者是否是ALK突變呢?

需要取腫瘤樣品進(jìn)行基因檢測。取樣方法眾多，主要是手術(shù)、穿刺，或是從胸水和血液中取樣等。檢測ALK突變的3種最常見手段：熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)、聚合酶鏈 式反應(yīng)(polymerase chain reaction, PCR)和免疫組化 (immunohistochemistry, IHC)。

這些名字不重要，大家只需要知道，不同腫瘤醫(yī)院可能會使用不同的技術(shù)來進(jìn)行ALK突變檢測，而這3種手段各有利弊，準(zhǔn)確率都不是100%，最好能用兩種以上方法確認(rèn)。

如果確定是ALK融合突變，那么就應(yīng)該優(yōu)先考慮使用ALK靶向藥物。比如已經(jīng)在中國上市的“克唑替尼”。

ALK融合突變基因，相當(dāng)于一條傳遞生長信號的高速路，持續(xù)推動著癌細(xì)胞的快速生長。而ALK靶向藥物就像路障，專門封堵這條高速路。沒了生長信號，癌細(xì)胞就被“餓死了”。

關(guān)于克唑替尼起效的機(jī)制，簡單畫個圖比較好理解(圖12)：

圖12　克唑替尼起效機(jī)制

克唑替尼2011年在美國上市，2013年在中國上市，專門用于治療有ALK突變的肺癌，效果很不錯。我親眼見過好幾位患者在用藥短短兩三天后，癥狀就明顯緩解。

在臨床實驗中，克唑替尼對74%的ALK突變肺癌患者有效，84%的患者存活時間超過1年。更重要的是，在以前確診后首先使用了化療，目前在腫瘤已經(jīng)對化療產(chǎn)生抗藥性的肺癌患者中，如果確認(rèn)ALK突變，仍然有65%的患者對克唑替尼響應(yīng)。相反，如果這些患者繼續(xù)使用化療，只有20%的患者獲益。

所以毫無疑問，對于ALK突變患者，靶向藥物是比化療藥物更好的選擇。

與EGFR靶向藥物一樣，克唑替尼面臨耐藥性問題，患者通常使用1年左右會出現(xiàn)。原因是多種多樣的，但通常是出現(xiàn)了新的基因突變。

其中大約1/3是ALK基因又出現(xiàn)了新的突變，藥物無法抑制ALK了，而2/3的情況，是別的基因出現(xiàn)了突變，這時藥物雖然依然對ALK突變有效，但是癌細(xì)胞不再需要ALK，而是找到了新的方法來幫助自己生長。

這時怎么辦?

面對ALK發(fā)生新突變而產(chǎn)生耐藥的情況，藥廠開發(fā)了新一代靶向

藥。二代ALK藥物已經(jīng)在歐美上市，中國的臨床試驗也正在積極進(jìn)行中。

其中，二代藥色瑞替尼于2014年在美國上市。臨床試驗中，對克唑替尼耐藥的患者里面，色瑞替尼能讓50%～60%患者腫瘤再次縮小。另一個ALK二代藥物艾樂替尼，效果也不錯。目前已經(jīng)公布的結(jié)果表明，針對克唑替尼耐藥的ALK突變患者，這兩個二代藥物的效果是類似的，大家如果能用到其中一個，應(yīng)該都可以。

最新臨床數(shù)據(jù)還表明，這些二代靶向藥物不僅能用于耐藥患者，也可以考慮成為患者首選的一線藥物，治療新發(fā)肺癌患者，這方面的研究和選擇值得關(guān)注。

ALK患者是不幸中的萬幸，因為除了克唑替尼、色瑞替尼和艾樂替尼，還有其他至少4個二代和三代ALK靶向藥物可供選擇。這些新一代藥物對很多耐藥突變有效，給患者帶來了更多選擇。

表2是一個簡單總結(jié)。

表2　ALK靶向藥物

從表2可以看出，不同的新一代ALK靶向藥，對不同ALK耐藥突變效果是有差別的，因此，克唑替尼耐藥后，對ALK基因進(jìn)行“二次測

序”，看是否出現(xiàn)了新突變，是哪種新突變，非常重要!只有這樣，才能選擇成功概率最高的下一步藥物。

上面講的這些新一代靶向藥物，都是用于因ALK發(fā)生新突變而耐藥的情況，但這種情況只占1/3。更多的時候，克唑替尼耐藥患者的ALK本身并沒有變化，耐藥另有原因。其中最常見的，就是癌細(xì)胞拋棄了ALK，而使用了新的信號通路。

如圖13所示：

圖13　通過其他途徑耐藥

癌細(xì)胞說，既然ALK高速路不通，那就再修一條別的高速路，繞道而行。三環(huán)堵車，咱們就走四環(huán)。

常見的替代高速路，包括EGFR、HER2、MET、PI3K等。遇到這種情況，指望新一代的ALK靶向藥物就不行了。這時候，需要的是針對替代通路的靶向藥物。

大家可能知道，網(wǎng)上盛傳一種“靶向藥物輪換療法”，也就是輪流吃不同的靶向藥物，據(jù)說能更好地控制腫瘤生長，避免耐藥。

很多人問我怎么看。其實它有一定的道理，就是因為存在上面講的這種“替代高速路”。當(dāng)使用一種靶向藥的時候，腫瘤細(xì)胞很可能會開發(fā)新的通路，這時候，如果正好換一個針對新通路的靶向藥，確實可能有效果，可能延緩耐藥發(fā)生。

但現(xiàn)在的問題是，絕大多數(shù)人輪換靶向藥物是盲目的。在ALK突變肺癌的例子中，EGFR、HER2、MET、MEK、PI3K都有可能被激活，選針對哪一個的靶向藥物呢?很多人完全是盲試，有的有效，多數(shù)無效。這樣很危險，因為一旦選錯，堵錯了高速路，那就是浪費(fèi)錢和時間了。

所以，我支持靶向藥物的組合使用，或者輪換使用。但不支持盲試。最好的辦法，是通過多次檢測，發(fā)現(xiàn)耐藥的癌細(xì)胞到底用了哪一條替代高速路，從而對癥下藥。

知己知彼，才能百戰(zhàn)百勝。

最后，附上兩張供大家參考的治療流程圖(圖14、圖15)。

圖14　新診斷ALK突變肺癌治療參考流程圖

圖15　二代ALK靶向藥耐藥后治療參考流程圖

圖14、圖15引自：LIN J J, RIELY G J, SHAW A T. Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(2):137-155.